Insulinoma

Insulinoma ir visizplatītākais aizkuņģa dziedzera endokrīnais audzējs. Tas veido 70–75% no šī orgāna hormonāli aktīvajiem audzējiem. Insulinoma var būt gan solitāra, gan multipla, 1–5% gadījumu audzējs ir multiplas endokrīnās adenomatozes sastāvdaļa. Tas var rasties jebkurā vecumā, bet visbiežāk cilvēkiem vecumā no 40 līdz 60 gadiem, ar vienādu biežumu vīriešiem un sievietēm. Dominē labdabīgi audzēji (aptuveni 90% gadījumu). Insulinoma var lokalizēties jebkurā aizkuņģa dziedzera daļā. Apmēram 1% pacientu tā atrodas ekstrapankreatiski – tauktaukī,kuņģa sienā, divpadsmitpirkstu zarnā, liesas hilumā un citās vietās. Audzēja izmēri svārstās no dažiem milimetriem līdz 15 cm diametrā, visbiežāk veidojot 1–2 cm.

Lielākā daļa audzēja šūnu ir B šūnas, bet ir arī A šūnas — šūnas bez sekrēcijas granulām, līdzīgas izvadkanālu šūnām. Ļaundabīga insulinoma var metastazēties dažādos orgānos, bet visbiežāk aknās.

Galvenie insulīnomas patogenētiskie faktori ir nekontrolēta insulīna ražošana un sekrēcija neatkarīgi no glikozes līmeņa asinīs (palielinoties audzēja šūnu insulīna ražošanai, samazinās to spēja nogulsnēt propeptīdu un peptīdu). Hiperinsulinisma izraisīta hipoglikēmija izraisa lielāko daļu klīnisko simptomu.

Līdztekus insulīnam insulīnomas šūnas var ražot arī citus peptīdus palielinātā daudzumā - glikagonu, PP.

Insulinoma ir Langerhansa saliņu beta šūnu audzējs, kas izdala pārmērīgu insulīna daudzumu, kas izpaužas kā hipoglikēmijas simptomu komplekss. Literatūrā šai slimībai var atrast šādus nosaukumus: insulinoma, hipoglikēmijas slimība, organiska hipoglikēmija, Harisa sindroms, organisks hiperinsulinisms, insulīnu izdaloša apudoma. Pašlaik vispārpieņemtais termins ir insulinoma.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Epidemioloģija

Insulīnu izdalošs audzējs ir aprakstīts visās vecuma grupās - no jaundzimušajiem līdz vecāka gadagājuma cilvēkiem, bet visbiežāk tas skar visdarbspējīgākos - no 30 līdz 55 gadiem. No kopējā pacientu skaita bērni veido aptuveni 5%.

Cēloņi insulinomas

Drīz pēc tam, kad Bantings un Vests 1921. gadā atklāja insulīnu, kļuva zināmi tā pārdozēšanas simptomi, lietojot to komerciālos preparātos pacientiem ar cukura diabētu. Tas ļāva Harisam formulēt spontānas hipoglikēmijas jēdzienu, ko izraisa šī hormona pastiprināta sekrēcija. Daudzi mēģinājumi identificēt un ārstēt ar insulīnu tika veikti 1929. gadā, kad Greiemam pirmajam izdevās veiksmīgi izņemt insulīnu izdalošu audzēju. Kopš tā laika pasaules literatūrā ir ziņots par aptuveni 2000 pacientiem ar funkcionējošām beta šūnu neoplazmām.

Nav šaubu, ka insulinomas simptomi ir saistīti ar tās hormonālo aktivitāti. Hiperinsulinisms ir galvenais patogēnais mehānisms, no kura atkarīgs viss slimības simptomu komplekss. Pastāvīga insulīna sekrēcija, nepakļaujoties fizioloģiskajiem mehānismiem, kas regulē homeostāzi attiecībā pret glikozi, noved pie hipoglikēmijas attīstības, glikozes līmenis asinīs ir nepieciešams visu orgānu un audu, īpaši smadzeņu, normālai darbībai, kuru garoza to izmanto intensīvāk nekā visi pārējie orgāni. Apmēram 20% no visas organismā nonākošās glikozes tiek iztērēti smadzeņu darbībai. Smadzeņu īpašā jutība pret hipoglikēmiju ir saistīta ar to, ka atšķirībā no gandrīz visiem ķermeņa audiem smadzenēm nav ogļhidrātu rezervju un tās nespēj izmantot cirkulējošās brīvās taukskābes kā enerģijas avotu. Kad glikoze uz 5-7 minūtēm pārtrauc iekļūt smadzeņu garozā, tās šūnās notiek neatgriezeniskas izmaiņas, un visdiferencētākie garozas elementi iet bojā.

Kad glikozes līmenis pazeminās līdz hipoglikēmijai, tiek aktivizēti mehānismi, kas vērsti uz glikogenolīzi, glikoneoģenēzi, brīvo taukskābju mobilizāciju un ketoģenēzi. Šajos mehānismos galvenokārt ir iesaistīti 4 hormoni - norepinefrīns, glikagons, kortizols un augšanas hormons. Acīmredzot tikai pirmais no tiem izraisa klīniskas izpausmes. Ja reakcija uz hipoglikēmiju ar norepinefrīna izdalīšanos notiek ātri, pacientam rodas vājums, trīce, tahikardija, svīšana, trauksme un izsalkuma sajūta; centrālās nervu sistēmas simptomi ir reibonis, galvassāpes, redzes dubultošanās, uzvedības traucējumi un samaņas zudums. Ja hipoglikēmija attīstās pakāpeniski, dominē ar centrālo nervu sistēmu saistītas izmaiņas, un reaktīvā (pret norepinefrīnu) fāze var nebūt.

Simptomi insulinomas

Insulinomas simptomi parasti ietver abas simptomu grupas dažādās pakāpēs, taču neiropsihiatrisku traucējumu klātbūtne un ārstu zemā informētība par šo slimību bieži noved pie tā, ka diagnostikas kļūdu dēļ pacienti ar insulinomu tiek ārstēti ilgstoši un neveiksmīgi ar dažādām diagnozēm. Kļūdainas diagnozes tiek noteiktas % pacientu ar insulinomu.

Insulinomas simptomi parasti tiek aplūkoti, uzsverot hipoglikēmisko lēkmju izpausmes, lai gan starplēkmju periodā ir simptomi, kas atspoguļo hroniskas hipoglikēmijas kaitīgo ietekmi uz centrālo nervu sistēmu. Šie bojājumi sastāv no centrālā tipa galvaskausa nervu VII un XII pāru nepietiekamības; cīpslu un periostālo refleksu asimetrijas. Dažreiz var konstatēt Babinska, Rossolimo, Marinesku-Radoviča patoloģiskos refleksus. Dažiem pacientiem tiek novēroti piramīdas nepietiekamības simptomi bez patoloģiskiem refleksiem. Augstākas nervu aktivitātes traucējumi starplēkmju periodā izpaužas kā atmiņas un garīgo spēju samazināšanās, profesionālo iemaņu zudums, kas bieži vien piespiež pacientus iesaistīties mazāk kvalificētā darbā.

Nepareizas diagnozes pacientiem ar insulinomu

Diagnoze	%
Epilepsija	34
Smadzeņu audzējs	15
Smadzeņu asinsrites traucējumi	15
Veģetatīvi-asinsvadu distonija	11
Diencefālijas sindroms	9
Psihoze	5
Neiroinfekcijas atlikušās sekas	3
Neirastēnija	3
Reibums	2
Saindēšanās un citi	3

Akūtas hipoglikēmijas periods ir centrālās nervu sistēmas pretinsulāro faktoru un adaptīvo īpašību mazspējas rezultāts. Visbiežāk lēkme attīstās agrās rīta stundās, kas ir saistīta ar ilgu (nakts) pārtraukumu ēdienreižu uzņemšanā. Parasti pacienti nevar "pamosties". Tas vairs nav miegs, bet gan dažāda dziļuma apziņas traucējumi, kas to aizstāj. Ilgu laiku viņi paliek dezorientēti, veic nevajadzīgas atkārtotas kustības un atbild uz vienkāršiem jautājumiem vienzilbīgos vārdos. Šiem pacientiem novērotās epileptiformas lēkmes atšķiras no patiesām ar ilgāku ilgumu, horeoformu konvulsīvu raustīšanos, hiperkinēzi un bagātīgiem neirovegetatīviem simptomiem. Neskatoties uz ilgstošo slimības gaitu, pacientiem nerodas epileptiķiem aprakstītās raksturīgās personības izmaiņas.

Hipoglikēmiskie stāvokļi pacientiem ar insulinomu bieži izpaužas psihomotorās uzbudinājuma lēkmēs: daži steidzas apkārt, kaut ko kliedz, kādam draud; citi dzied, dejo, atbild uz jautājumiem bez nozīmes, rada iespaidu, ka ir piedzērušies. Dažreiz hipoglikēmija insulinomā var izpausties sapņainā stāvoklī: pacienti aiziet vai dodas nenoteiktā virzienā un pēc tam nevar izskaidrot, kā tur nokļuvuši. Daži izdara antisociālas darbības - viņi nokārtojas pēc pirmās nepieciešamības, iesaistās dažādos nemotivētos konfliktos, var norēķināties ar jebkādiem priekšmetiem naudas vietā. Lēkmes progresēšana visbiežāk beidzas ar dziļu apziņas traucējumu, no kura pacientus izved ar glikozes šķīduma intravenozu infūziju. Ja palīdzība netiek sniegta, hipoglikēmiskā lēkme var ilgt no vairākām stundām līdz vairākām dienām. Pacienti nevar aprakstīt lēkmes raksturu, jo neatceras notikušo - retrogrādā amnēzija.

Hipoglikēmija insulīnomas dēļ rodas tukšā dūšā. Simptomi ir nemanāmi un var atgādināt dažādus psihiskus un neiroloģiskus traucējumus. CNS traucējumi ir galvassāpes, apjukums, halucinācijas, muskuļu vājums, paralīze, ataksija, personības izmaiņas un, iespējams, progresējot, samaņas zudums, krampji un koma. Autonomās nervu sistēmas simptomi ( reibonis, vājums, trīce, sirdsklauves, svīšana, izsalkums, palielināta apetīte, nervozitāte) bieži vien nav.

Lai iegūtu sīkāku informāciju, izlasiet rakstu: Insulīna simptomi

Diagnostika insulinomas

Funkcionālie testi tiek izmantoti insulīnomas diagnostikā. Plaši izmantots tests ir 24 stundu tukšā dūšā veikts tests ar zemu kaloriju diētu (ar ierobežotu ogļhidrātu un tauku daudzumu) 72 stundas. Pacientiem ar insulinomu rodas hipoglikēmijas simptomi, bet pat bez tiem glikozes koncentrācija asinīs dienas laikā tiek reģistrēta zem 2,77 mmol/l. Insulinomas šūnas autonomi ražo insulīnu neatkarīgi no glikozes līmeņa asinīs, un insulīna/glikozes attiecība ir augsta (glikozes līmeņa samazināšanās un insulīna līmeņa paaugstināšanās dēļ), kas ir patognomoniski. Tukšā dūšā veiktā testa diagnostiskā precizitāte ir gandrīz 100%.

Tiek izmantots arī insulīnu nomācošs tests. Hipoglikēmisku stāvokli izraisa eksogēna insulīna ievadīšana. Parasti eksogēna insulīna izraisīta glikozes koncentrācijas samazināšanās asinīs noved pie endogēnā insulīna un C-peptīda izdalīšanās nomākšanas. Insulinomas šūnas turpina ražot hormonu. Augsts C-peptīda līmenis, kas ir nesamērīgs ar zemo glikozes koncentrāciju, norāda uz insulinomas klātbūtni. Testa diagnostiskā vērtība ir tikpat augsta kā tukšā dūšā veiktiem testiem. Šo testu trūkums ir tāds, ka pacientiem ar insulinomu nav iespējams izvairīties no hipoglikēmijas un neiroglikopēnijas attīstības, kam nepieciešami stacionārie apstākļi to ieviešanai.

Insulīna provokācijas tests ir vērsts uz endogēnā insulīna atbrīvošanu, intravenozi ievadot glikozi (0,5 g/kg) vai glikagonu (1 mg), vai hipoglikemizējošus sulfonilurīnvielas atvasinājumus (piemēram, tolbutamīdu 1 g devā). Tomēr insulīna līmeņa paaugstināšanās serumā pacientiem ar insulinomu ir ievērojami augstāka nekā veseliem indivīdiem tikai 60–80% gadījumu. Pozitīva insulīna atbrīvošanās stimulācijas testa biežums ievērojami palielinās, vienlaikus ievadot glikozi un kalciju (5 mg/kg). Insulinomas šūnas ir jutīgākas pret kalcija stimulāciju nekā normālas B šūnas. Turklāt šis tests kompensē hipoglikēmijas attīstību, ievadot glikozi infūzijas veidā.

Līdztekus glikozes līmeņa noteikšanai tukšā dūšā serumā, insulīnam un C-peptīdam, radioimūna proinsulīna testēšana var palīdzēt diagnosticēt insulinomu. Tomēr hiperproinsulinēmija ir iespējama ne tikai pacientiem ar organisku hiperinsulinismu, bet arī pacientiem ar urēmiju, aknu cirozi, tireotoksikozi, kā arī personām, kuras lietojušas insulīnu vai hipoglikemizējošas zāles, piemēram, pašnāvības nolūkos.

Lai iegūtu sīkāku informāciju, izlasiet rakstu: Insulīna diagnostika

[ 7 ], [ 8 ]

Diferenciālā diagnoze

Diferencēt spontānu hipoglikēmiju no ekstrapankreatiskām slimībām bez hiperinsulinisma: no hipofīzes un/vai virsnieru mazspējas, smagiem aknu bojājumiem (nepietiekama glikozes ražošana), ekstrapankreatiskiem ļaundabīgiem audzējiem, piemēram, lieliem fibrosarkomas izmēriem (palielināts glikozes patēriņš), galaktozēmijas un glikogēna uzkrāšanās slimībām (enzīmu deficīts), no CNS slimībām (nepietiekama ogļhidrātu uzņemšana). Diagnozi palīdz noteikt klīniskie un laboratoriskie dati, kas raksturīgi katrai no iepriekš minētajām slimību grupām. Lai tās atšķirtu no insulinomas, tiek mērīts imūnreaktīvā insulīna un C-peptīda līmenis tukšā dūšā, kā arī glikozes līmenis un glikozes unkalcija provokācijas tests. Hiperinsulinēmija un pozitīvs insulīna provokācijas tests norāda uz insulinomu. Dažos gadījumos (piemēram, primārā vai sekundārā hipokorticisma gadījumā) ir kontrindicēti testi tukšā dūšā un hipokaloriskas diētas testi.

Ir nepieciešams veikt diferenciāldiagnozi starp organisku hipoglikēmiju un toksisku (alkoholisku, kā arī zāļu izraisītu, ko izraisa insulīna vai hipoglikēmisku sulfonilurīnvielas atvasinājumu ievadīšana). Alkoholiska hipoglikēmija rodas bez hiperinsulinēmijas. Eksogēna insulīna vai hipoglikēmisku zāļu ievadīšana izraisa imūnreaktīvā insulīna satura palielināšanos asinīs ar normālu vai samazinātu C-peptīda līmeni, jo abi peptīdi veidojas ekvimolāros daudzumos no proinsulīna un nonāk asinsritē.

Reaktīvās (pēc ēšanas) hiperinsulinisma formās - paaugstināts vagusa nerva tonuss, prediabēts, vēlīnais dempinga sindroms - glikozes līmenis asinīs tukšā dūšā ir normāls.

Jaundzimušajiem un maziem bērniem reizēm tiek konstatēta saliņu šūnu hiperplāzija jeb nesidioblastoze, kas var būt organiskas hipoglikēmijas cēlonis (nesidioblasti ir mazu aizkuņģa dziedzera vadu epitēlija šūnas, kas diferencējas par insulīnkompetentām šūnām). Maziem bērniem, pamatojoties uz klīniskajiem un laboratoriskajiem datiem, nesidioblastozi nevar atšķirt no insulinomas.