Aknu ciroze

Aknu ciroze ir hroniska polietioloģiska difūza progresējoša aknu slimība, kam raksturīga ievērojama funkcionējošu hepatocītu skaita samazināšanās, pieaugoša fibroze, aknu parenhīmas un asinsvadu sistēmas normālās struktūras pārstrukturēšana, reģenerācijas mezglu parādīšanās un sekojoša aknu mazspējas un portāla hipertensijas attīstība.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Epidemioloģija

Mirstība no aknu cirozes dažādās valstīs svārstās no 14 līdz 30 gadījumiem uz 100 000 iedzīvotāju.

Aknu cirozes neatgriezeniskuma dēļ galvenais kritērijs tās izplatības novērtēšanai iedzīvotāju vidū nav tik daudz saslimstība, cik mirstības rādītāji. Rietumeiropā un Amerikas Savienotajās Valstīs biežums, saskaņā ar autopsijas datiem, svārstās no 3 līdz 9%.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Cēloņi aknu ciroze

Aknu ciroze ir progresējoša fibroze, kuras rezultātā rodas difūza normālas aknu struktūras dezorganizācija, kam raksturīga reģeneratīvu mezgliņu veidošanās, ko ieskauj blīvs šķiedru audi. Simptomi bieži vien neparādās daudzus gadus un bieži vien ir nespecifiski (apetītes zudums, pat anoreksija, nogurums un svara zudums). Terminālie simptomi ir portāla hipertensija, ascīts un aknu mazspēja. Diagnozei bieži nepieciešama aknu biopsija. Ārstēšana parasti ir simptomātiska.

Aknu ciroze ir viens no galvenajiem nāves cēloņiem visā pasaulē. Šīs slimības cēloņi ir tādi paši kā fibrozes cēloņi. Attīstītajās valstīs vairums gadījumu ir saistīti ar hronisku alkohola lietošanu vai hronisku vīrushepatītu. Daudzviet Āzijā un Āfrikā aknu ciroze attīstās uz hroniska infekciozā B hepatīta fona. Šīs neskaidras etioloģijas slimības diagnoze kļūst arvien retāka, jo ir atklāti daudzi cēloņi (piemēram, hronisks C hepatīts, steatohepatīts).

Fibroze nav cirozes sinonīms. Piemēram, iedzimta aknu fibroze neizraisa cirozi; pēdējā arī nerodas 3. zonas fibrozes gadījumā sirds mazspējas gadījumā, 1. zonas fibrozes gadījumā, kas raksturīga žultsvadu obstrukcijai, vai interlobulāras fibrozes gadījumā, kas novērota granulomatozas aknu slimības gadījumā.

Mezgliņu veidošanās bez fibrozes, kas novērojama aknu daļējā mezglainā transformācijā, arī nav ciroze.

Saskaņā ar patoloģiskajiem kritērijiem aknu ciroze ir neatgriezenisks difūzs process, kam raksturīga izteikta fibrozes reakcija, aknu normālās arhitektūras pārstrukturēšana, mezglaina transformācija un intrahepatiskas asinsvadu anastomozes.

Vīrushepatīts

Vīrushepatīts ir vīrusu izraisītas aknu cirozes attīstības cēlonis 10–23,5 % gadījumu. Saskaņā ar EM Tarejeva figurālo izteicienu, vīrusu hepatītam aknu cirozes attīstībā ir tāda pati loma kā reimatismam sirds defektu attīstībā.

Hronisks B hepatīts, hronisks C hepatīts, hronisks D hepatīts un, iespējams, arī hronisks G hepatīts var izraisīt aknu cirozi. 30% gadījumu (un saskaņā ar dažiem datiem - 50%) hronisks aktīvs vīrushepatīts pārvēršas aknu cirozē. Hronisku HBsAg nesēju vidū aknu ciroze attīstās 10% gadījumu, bet saskaņā ar biopsiju morfoloģisko izmeklēšanu - 20-60% gadījumu. Hronisks B hepatīts pārvēršas aknu cirozē 2,3% gadījumu.

Aknu ciroze attīstās 20–25 % pacientu ar hronisku C hepatītu, bet ar biopsiju histoloģisko kontroli – 50 %.

Viscirotiskākais ir HCV 1b genotips. HCV aknu ciroze daudzus gadus paliek kompensēta un netiek atpazīta.

Hroniska D hepatīta galvenā iezīme ir tā augstais cirozes risks. Aknu ciroze attīstās 13–14 % pacientu ar hronisku D hepatītu un agrākā stadijā nekā citu vīrusu hepatītu gadījumā, dažreiz tikai dažu mēnešu laikā.

Pastāv viedoklis, ka vīrusu etioloģijas aknu cirozi raksturo ātrāka progresēšanas ātrums un līdz ar to īsāks paredzamais dzīves ilgums. Vīrusu cirozes gadījumā mirstība jau 5 gadus pēc diagnozes noteikšanas ir 70%, bet alkohola cirozes gadījumā (ar nosacījumu, ka alkohola lietošana ir pilnībā pārtraukta) - 30%.

Autoimūns hepatīts

Autoimūno hepatītu raksturo smaga gaita, tā pārejas uz aknu cirozi biežums ir lielāks, un prognoze ir daudz nopietnāka nekā ar vīrusu hepatītu.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Hroniska alkohola lietošana

Hroniska alkohola intoksikācija ir aknu cirozes cēlonis 50% gadījumu. Slimība parasti attīstās 10-15 gadus pēc alkohola lietošanas pārtraukšanas sākuma. Saskaņā ar Thaler teikto, aknu ciroze attīstās vīriešiem, ja dienā tiek patērēts 60 g alkohola, sievietēm - 20 g norādītajā periodā.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Ģenētiski determinēti vielmaiņas traucējumi

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]

α1-antitripsīna deficīts

A1-antitripsīns ir glikoproteīns, kas tiek sintezēts aknās. Tas inhibē tripsīnu, elastāzi, kolagenāzi, himotripsīnu un plazmīnu. Ir 24 a1-antitripsīna gēna alēles, kas tiek mantotas kodominanti. Aknu ciroze tiek konstatēta vairāk nekā pusei pacientu ar homozigotu a1-antitripsīna deficītu. Pacientu asinīs ir samazināta a1-antitripsīna un a2-globulīna koncentrācija, savukārt aknās veidojas a1-antitripsīna nogulsnes un antivielas pret to. Tiek pieņemts, ka a1-antitripsīna nogulsnes rodas iepriekšējas hepatocītu nekrozes dēļ. a1-antitripsīna deficīts asinīs un tā nogulsnes hepatocītos izraisa aknu paaugstinātu jutību pret alkohola un citu hepatotropo toksīnu kaitīgo iedarbību un traucē olbaltumvielu sintēzi un transportēšanu. Visbiežāk primārā biliārā aknu ciroze attīstās ar a1-antitripsīna deficītu.

[ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ]

Galaktozes-1-fosfāta uridiltransferāzes deficīts

Iedzimts galaktozes-1-fosfāta uridiltransferāzes deficīts izraisa galaktozēmijas attīstību. Šajā gadījumā veidojas agrīna bērnības aknu ciroze. Šīs cirozes attīstības mehānisms nav zināms.

[ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [ 38 ]

Glikogēna uzkrāšanās slimības

Iedzimts amilo-1,6-glikozidāzes enzīma deficīts izraisa glikogēna uzkrāšanās slimību un aknu cirozes attīstību.

[ 39 ], [ 40 ], [ 41 ]

Hemohromatoze un hepatocerebrālā distrofija (Vilsona-Konovalova slimība)

Šīs slimības ir ģenētiski noteiktas un izraisa aknu cirozes attīstību.

[ 42 ]

Ķīmiski toksiskas vielas un narkotikas

Aknu ciroze var attīstīties šādu toksisku vielu ietekmē:

• rūpnieciskās indes (oglekļa tetrahlorīds, dimetilnitrozamīns, hloroforms, benzols, nitro un aminoskābju savienojumi utt.);
• smago metālu sāļi (hroniska dzīvsudraba intoksikācija utt.);
• sēņu indes (falloidīns, falloīns, beta-amanitīns) izraisa masīvu aknu nekrozi ar sekojošu cirozes veidošanos;
• aflatoksīni (atrodami pārziemojušos graudos, kukurūzā, rīsos).

Turklāt dažas zāles, lietojot ilgstoši, var izraisīt aknu cirozes attīstību:

• metildopa;
• izoniazīds;
• para-aminosalicilskābe (PAS);
• iprasīds;
• arsēnu saturoši preparāti;
• inderal lielās devās;
• citostatiskie līdzekļi (īpaši metotreksāts);
• steroīdu anaboliskie medikamenti un androgēni.

Androgēni, anaboliskie steroīdi, galvenie trankvilizatori var izraisīt žultsceļu cirozi. Pārējie iepriekš minētie medikamenti var izraisīt postnekrotiskas aknu cirozes attīstību akūta medikamentu izraisīta hepatīta rezultātā ar submasīvu vai nelielu fokālo nekrozi.

[ 43 ], [ 44 ]

Ekstrahepatisko un intrahepatisko žultsvadu obstrukcija

Autoimūnas ģenēzes intrahepatiska žultsceļu obstrukcija noved pie primārās biliārās cirozes attīstības. Sekundārā biliārā ciroze attīstās ilgstošas žults aizplūšanas obstrukcijas rezultātā lielo intrahepatisko un ekstrahepatisko žultsvadu līmenī (žultsakmeņu slimība, gremošanas orgānu iekaisuma un rētaudu slimības, žultsvadu sašaurināšanās; hepatopankreatoduodenālās zonas audzēji; iedzimtas ekstrahepatisko žultsvadu anomālijas, intrahepatisko žultsvadu cistiskā paplašināšanās - Karoli sindroms ). Vislabvēlīgākais fons cirozes attīstībai ir nepilnīga žultsvada obstrukcija. Aknu ciroze attīstās 3-18 mēnešus pēc obstrukcijas.

[ 45 ], [ 46 ], [ 47 ], [ 48 ], [ 49 ]

Ilgstoša venoza sastrēguma veidošanās aknās

Ilgstoša venoza sastrēguma veidošanās aknās veicina aknu cirozes attīstību. Visbiežāk venozo sastrēgumu izraisa sirds mazspēja (īpaši ar trikuspidālo nepietiekamību), retāk konstriktīvs perikardīts un aknu vēnu endoflebīts (Buda-Kiari slimība).

[ 50 ], [ 51 ], [ 52 ], [ 53 ], [ 54 ], [ 55 ], [ 56 ], [ 57 ]

Etioloģisko faktoru kombinētā ietekme

Aptuveni 50% no visām aknu cirozes gadījumiem attīstās vairāku etioloģisku faktoru ietekmē. Visizplatītākie ir aktīvs vīrushepatīts B un alkohola lietošana, sastrēguma sirds mazspēja un hronisks alkoholisms. Iespējamas arī citas etioloģisko faktoru kombinācijas.

Rendu-Oslera slimība

Rendu-Oslera slimība (iedzimta hemorāģiska telangiektāzija) ir reta aknu cirozes cēlonis, kas tiek uzskatīts par specifisku šīs slimības izpausmi un, iespējams, attīstās aknu asinsvadu sistēmas iedzimtas mazvērtības rezultātā un saistībā ar arteriovenozo aneirismu attīstību.

[ 58 ], [ 59 ], [ 60 ], [ 61 ], [ 62 ], [ 63 ], [ 64 ]

Kriptogēna aknu ciroze

Nezināmas etioloģijas (kriptogēna) aknu ciroze attīstās 12–40 % gadījumu. Kriptogēnā ciroze ietver primāro biliāro cirozi, aknu cirozi bērniem vecumā no 6 mēnešiem līdz 5 gadiem Indijā u. c.

Citi faktori var izraisīt arī aknu cirozi:

• Nepietiekams uzturs.
• Infekcijas. Malārijas plazmodijas neizraisa cirozi. Malārijas ciroze, iespējams, rodas nepietiekama uztura vai vīrusu hepatīta dēļ.
• Sifiliss var izraisīt cirozi tikai jaundzimušajiem.
• Šistosomiāzes gadījumā parazītu olas izraisa šķiedru audu augšanu portāla atverēs. Dažās valstīs patiesais aknu cirozes cēlonis, ja tā tiek kombinēta ar šistosomiāzi, var būt cita slimība, piemēram, vīrusu hepatīts C.
• Granulomatoze. Fokālās granulomas, piemēram, tās, kas novērotas brucelozes, tuberkulozes un sarkoidozes gadījumā, izzūd, attīstoties fibrozei, bet reģeneratīvie limfmezgli nav sastopami.
• Kriptogēnā ciroze ir kopīgs termins nezināmas etioloģijas cirozei. Tās sastopamība dažādās valstīs atšķiras; Apvienotajā Karalistē kriptogēnā ciroze veido 5–10 % no visiem aknu cirozes gadījumiem, savukārt valstīs ar augstāku alkoholisma izplatību, piemēram, Francijā vai ASV industriālajos rajonos, tās sastopamība ir vēl mazāka. Kriptogēnās cirozes diagnoze kļūs retāka, jo kļūs pieejamas specifiskas diagnostikas pārbaudes. HBsAg un antivielu pret C hepatīta vīrusu noteikšanas metožu izstrāde ir ļāvusi noskaidrot, ka daudzus cirozes gadījumus, kas iepriekš tika uzskatīti par kriptogēniem, izraisa vīrusu hepatīts. Mitohondriju un gludo muskuļu antivielu noteikšana, kā arī rūpīgāka histoloģisko izmaiņu analīze aknās ļauj dažus kriptogēnās cirozes gadījumus attiecināt uz autoimūnu hronisku hepatītu un PBC. Dažiem pacientiem kriptogēnu aknu cirozi var izskaidrot ar alkoholismu, ko viņi noliedz vai par ko gadu gaitā ir aizmirsuši. Tomēr dažiem pacientiem ciroze ir jāatzīst par kriptogēnu.

[ 65 ], [ 66 ], [ 67 ], [ 68 ], [ 69 ], [ 70 ], [ 71 ]

Pathogenesis

Pastāv individuālas atšķirības fibrozes progresēšanas ātrumā ar transformāciju cirozē, cirozes morfoloģiskajā ainā, neskatoties uz to pašu bojājošo faktoru. Šādu atšķirību iemesli nav zināmi.

Reaģējot uz traumu, augšanas regulatori izraisa hepatocelulāru hiperplāziju (reģeneratīvo limfmezglu attīstību) un artēriju augšanu (angioģenēzi). Starp augšanas regulatoriem izšķir citokīnus un aknu augšanas faktorus (piemēram, epitēlija augšanas faktoru, hepatocītu augšanas faktoru, transformējošo augšanas faktoru alfa, audzēja nekrozes faktoru). Insulīns, glikagons un intrahepatiskās asinsrites īpašības ir arī limfmezglu veidošanās noteicošie faktori.

Angioģenēzes rezultātā veidojas jauni asinsvadi limfmezglus ieskaujošajos šķiedru audos; šie starpvaskulārie "tilti" savieno aknu artērijas un portālās vēnas asinsvadus ar aknu venulām, atjaunojot intrahepatisko asinsriti. Šie asinsvadu savienojumi nodrošina relatīvi maza tilpuma, augsta spiediena venozo atteci, kas nespēj uzņemt tik lielu asins tilpumu, tādējādi palielinot portālās vēnas spiedienu. Šīs asins plūsmas izmaiņas limfmezglos, kā arī aknu venulu un reģeneratīvo limfmezglu saspiešana veicina portālās hipertensijas attīstību.

Aknu ciroze var izraisīt intrapulmonālu šuntēšanu no labās uz kreiso pusi un ventilācijas/perfūzijas mazspēju, kā rezultātā rodas hipoksija. Progresējoša aknu darbības zudums noved pie aknu mazspējas un ascīta. Hepatocelulārā karcinoma bieži sarežģī aknu cirozi, īpaši cirozi, ko izraisa hronisks B un C vīrusu hepatīts, hemohromatoze, alkohola izraisīta aknu slimība, alfa1-antitripsīna deficīts un glikogēna uzkrāšanās slimība.

[ 72 ], [ 73 ], [ 74 ], [ 75 ], [ 76 ], [77 ], [ 78 ], [ 79 ], [ 80 ], [ 81 ], [ 82 ]

Histopatoloģija

Šajā slimībā vienlaikus notiek gan mezgliņu reģenerācija, gan fibroze. Pilnīgi neveidojušies aknu mezgliņi, mezgliņi bez fibrozes (mezglaina reģeneratīva hiperplāzija) un iedzimta fibroze (t. i., plaši izplatīta fibroze bez reģeneratīviem mezgliņiem) nav īsta ciroze. Slimība var būt mikronodulāra vai makronodulāra. Mikronodulārajam variantam raksturīgi vienmērīgi mazi mezgliņi (< 3 mm diametrā) un biezi, regulāri saistaudu kūlīši. Parasti mezgliņiem trūkst lobulāras struktūras; terminālās (centrālās) aknu venulas un portālās triādes ir dezorganizētas. Laika gaitā bieži attīstās makronodulārs variants, kurā mezgliņi ir dažāda izmēra (no 3 mm līdz 5 cm diametrā) un satur diezgan normālu portālo triāžu un centrālo venulu lobulāro struktūru. Lielos mezgliņus ieskauj plati, dažāda biezuma šķiedru kūlīši. Normālās aknu arhitektūras destrukcijas gadījumā tiek konstatēta portālo triāžu koncentrācija šķiedru saišķos. Jauktais variants (nepilnīga starpposma aknu ciroze) apvieno mikronodulāro un makronodulāro variantu elementus.

Aknu cirozes patogenēzi nosaka etioloģiskās pazīmes, kā arī cirozes pašprogresēšanas mehānisms, kas ir kopīgs visām šīs slimības formām.

Vīrusu izraisīta aknu ciroze attīstās pastāvīgas vīrusu infekcijas un tās rezultātā radušos imūn-iekaisuma procesa, D hepatīta vīrusa un C hepatīta vīrusa citopātiskās (hepatotoksiskā) iedarbības un autoimūnu reakciju attīstības rezultātā.

Autoimūnas aknu cirozes attīstībā galveno lomu spēlē autoimūnas reakcijas, izraisot izteiktu imūn-iekaisuma procesu ar aknu audu nekrozi.

Alkohola izraisītas aknu cirozes patoģenēzē vadošo lomu spēlē hepatocītu bojājumi ar alkoholu un tā metabolisma produktu acetaldehīdu, autoimūna iekaisuma procesa attīstība (reaģējot uz alkohola hialīna nogulsnēšanos aknās) un fibrozes stimulēšana aknās alkohola ietekmē.

Sirds (sastrēguma) aknu cirozes izcelsmē svarīga ir: sirds izsviedes samazināšanās, venozā retrogrādā sastrēgums, aknās ieplūstošo asiņu perfūzijas spiediena samazināšanās, hepatocītu hipoksijas attīstība, kas noved pie hepatocītu atrofijas un nekrozes, galvenokārt aknu daivu centrālajā daļā.

Visos aknu cirozes gadījumos centrālais mehānisms patogenēzē ir cirozes pašprogresēšana un saistaudu veidošanās stimulēšana.

Aknu cirozes pašprogresēšanas mehānisms ir šāds. Cirozes morfogenēzes ierosinātājs ir aknu parenhīmas atmiršana. Postnekrotiskas aknu cirozes gadījumā notiek masīva vai submasīva parenhīmas nekroze. Mirušo hepatocītu vietā sabrūk retikulīna skelets, veidojas organiska rēta. Portālā trakta asinsvadi tuvojas centrālajai vēnai. Tiek radīti apstākļi asiņu pārejai no aknu artērijas un portālā vēnas uz centrālo vēnu, apejot blakus esošo nebojāto aknu zonu sinusoīdus. Normālos apstākļos portālā vēna un aknu artērija caur terminālo plāksni nodod asinis sinusoīdiem, kas atrodas starp hepatocītu sijām daivā, un pēc tam asinis ieplūst sinusoīdos centrālajā (aknu) vēnā.

Asins plūsma, apejot neskarto aknu zonu sinusoidus, noved pie to išēmijas un pēc tam nekrozes. Nekrozes laikā izdalās vielas, kas stimulē aknu reģenerāciju, attīstās reģenerācijas mezgli, kas saspiež asinsvadus un veicina turpmāku asins plūsmas traucējumu aknās.

Hepatocītu sadalīšanās produkti stimulē iekaisuma reakciju, veidojas iekaisuma infiltrāti, kas izplatās no portāla laukiem uz lobulu centrālajām daļām un veicina postinusoidālas blokādes attīstību.

Aknu cirozes iekaisuma procesu raksturo intensīva fibroze. Veidojas saistaudu starpsienas. Tās satur asinsvadu anastomozes, savieno centrālās vēnas un portālos traktus, daiva ir sadrumstalota pseidolobulās. Pseidolobulās ir mainīta portālo asinsvadu un centrālās vēnas attiecība, pseidolobulu centrā centrālā vēna nav atrodama, un perifērijā nav portālo triāžu. Pseidolobulas ieskauj saistaudu starpsienas, kas satur asinsvadus, kas savieno centrālās vēnas ar aknu vēnas zariem (intrahepatiski portokavāli šunti). Asinis ieplūst tieši aknu vēnu sistēmā, apejot pseidolobulu parenhīmu, tas izraisa išēmiju un nekrozi. To veicina arī aknu venozo asinsvadu mehāniska saspiešana ar saistaudiem.

Reģenerācijas mezgliem ir savs jaunizveidots portāla trakts, starp portāla vēnu un aknu artēriju un aknu vēnu attīstās anastomozes.

Visu veidu aknu cirozes patogenēzē liela nozīme ir arī lipīdu peroksidācijas aktivācijai, brīvo radikāļu un peroksīdu veidošanās, kas bojā hepatocītus un veicina to nekrozi.

Pēdējos gados ir ziņots par keilonu lomu aknu cirozes patoģenēzē. Keiloni ir audiem specifiski, bet ne sugai specifiski mitozes inhibitori, kas kontrolē audu augšanu, nomācot šūnu dalīšanos. Tie ir atrodami visu audu šūnās. Keiloni ir peptīdi vai glikopeptīdi, un to darbība tiek veikta pēc negatīvās atgriezeniskās saites principa. Pastāv divu veidu keiloni:

• I tipa haloni novērš šūnu, kas gatavojas dalīšanai, pāreju no šūnu cikla G fāzes uz S fāzi;
• II tipa haloni bloķē šūnu pāreju no G2 fāzes uz mitozi.

Zinātniskie pētījumi ir pierādījuši, ka pacientu ar aktīvu aknu cirozi aknu ekstrakts ne tikai nepiemīt inhibējošai iedarbībai, bet pat izraisa ievērojamu hepatocītu mitotiskās aktivitātes stimulāciju reģenerējošajās aknās. Tas liecina, ka haloni veicina reģenerācijas mezglu attīstību aknu cirozes gadījumā.

[ 83 ], [ 84 ], [ 85 ], [ 86 ], [ 87 ], [ 88 ], [ 89 ], [ 90 ]

Aknu cirozes attīstība

Nekroze izraisa noteiktas izmaiņas aknās; vissvarīgākās no tām ir aknu daivu sabrukšana, difūza šķiedru starpsienu veidošanās un reģeneratīvo mezglu parādīšanās. Neatkarīgi no nekrozes etioloģijas, histoloģiskā aina, izmeklējot aknas, vienmēr ir vienāda. Pašu nekrozi autopsijas laikā vairs var nekonstatēt.

Pēc hepatocītu nekrozes attīstās fibroze. Tādējādi pēc portālā hepatīta 1. zonā parādās portoportālas šķiedru starpsienas. Saplūstoša nekroze 3. zonā noved pie portocentrālās fibrozes attīstības. Pēc fokālās nekrozes attīstās fokālā fibroze. Šūnu nāves zonās veidojas reģenerācijas mezgli, kas izjauc aknu normālo arhitektūru un noved pie cirozes attīstības.

Portocentrālo septu rajonā reģenerācijas mezglu perifērijā sinusoīdi tiek saglabāti. Tiek traucēta asinsapgāde no portālās vēnas uz funkcionējošiem aknu audiem, jo īpaši mezglu centrālo daļu (3. zona), kas var veicināt cirozes progresēšanu pat pēc tās cēloņa novēršanas. Disē telpā veidojas patoloģiska kolagēna matrica, kas novērš normālu metabolismu starp sinusoīdu asinīm un hepatocītiem.

Fibroblasti parādās ap mirušiem hepatocītiem un proliferējošiem duktulām. Fibroze (kolagenizācija) sākotnēji ir atgriezeniska, bet pēc septu veidošanās 1. zonā un lobulās, kas nesatur šūnas, tā kļūst neatgriezeniska. Fibruālo septu lokalizācija ir atkarīga no cirozes cēloņa. Piemēram, hemohromatozes gadījumā dzelzs nogulsnēšanās izraisa portālās zonas fibrozi, savukārt alkoholisma gadījumā dominē 3. zonas fibroze.

Parasti aknu saistaudu matricā ir IV tipa kolagēns, laminīns, heparāna sulfāts, proteoglikāns un fibronektīns. Visi šie elementi atrodas bazālajā membrānā. Aknu bojājuma rezultātā palielinās ekstracelulārā matrica, kas satur I un III tipa kolagēnu, kas veido fibrillas, kā arī proteoglikānus, fibronektīnu, hialuronskābi un citus matricas glikokonjugātus.

Šķiedrainas rētas veidošanās ir ārpusšūnu matrices veidošanās procesu pārsvara rezultāts pār tās iznīcināšanu. Tie ir sarežģīti un daudzkomponentu procesi.

Varbūt nākotnē labāka to izpratne ļaus izstrādāt jaunas ārstēšanas metodes. Fibroze agrīnā attīstības stadijā ir atgriezenisks process; aknu ciroze, kurai raksturīgas savstarpējas saites starp kolagēna šķiedrām un reģenerācijas mezgliem, ir neatgriezeniska.

Aknu stellātu šūna (saukta arī par lipocītu, taukus uzkrājošu šūnu, Ito šūnu vai pericītu) ir galvenais fibroģenēzes dalībnieks. Tā atrodas Disse telpā starp endotēlija šūnām un hepatocītu sinusoīdu virsmu. Līdzīgas perivaskulāras šūnas ir atrodamas nierēs un citos audos. Miera stāvoklī aknu stellātu šūnas satur tauku pilienus, kas satur A vitamīnu; tās satur organisma galvenās retinoīdu rezerves. Šūnas ekspresē desmīnu, pavedienus veidojošu olbaltumvielu, kas atrodama muskuļu audos.

Aknu bojājums aktivizē stellātu šūnas. Tās proliferējas un palielinās, no tām izzūd retinoīdus saturoši tauku pilieni, palielinās raupjais endoplazmatiskais tīkls un parādās specifisks gludo muskuļu proteīns α-aktīns. Palielinās citokīnu receptoru skaits, kas stimulē proliferāciju un fibroģenēzi. Pašlaik stellātu šūnas aktivizējošie faktori ir maz pētīti. Iespējams, zināma nozīme ir transformējošajam augšanas faktoram beta (TGF-beta), ko izdala Kupfera šūnas. Turklāt stellātu šūnu aktivācijas faktorus var izdalīt arī hepatocīti, trombocīti un limfocīti.

Citokīni, kas iedarbojas uz aktivētām šūnām, var izraisīt proliferāciju (piemēram, trombocītu augšanas faktors) un stimulēt fibroģenēzi (piemēram, TGF-beta). Vairāki citi augšanas faktori un citokīni iedarbojas arī uz zvaigžņu šūnām, tostarp fibroblastu augšanas faktors, interleikīns-1 (IL-1), epidermas augšanas faktors (EGF) un audzēja nekrozes faktors-α (TNF-α). Dažus no tiem izdala gan Kupfera šūnas, gan pašas zvaigžņu šūnas, nodrošinot autokrīnu regulāciju. Turklāt zvaigžņu šūnas ietekmē acetaldehīds, kas veidojas alkohola metabolisma laikā, un lipīdu peroksidācijas produkti, kas veidojas alkohola vai pārmērīga dzelzs kaitīgās ietekmes rezultātā. Trombīns stimulē zvaigžņu šūnu proliferāciju. Zvaigžņu šūnu radītie bojājumi ārpusšūnu matricai veicina to aktivāciju.

Aktivētās stellātu šūnas (miofibroblasti) iegūst gludo muskuļu šūnām līdzīgas īpašības un spēj sarauties. Tās sintezē endotelīnu-1, kas var izraisīt to saraušanos. Tādējādi šīs šūnas var piedalīties arī asins plūsmas regulēšanā.

Vēl viens vadošais faktors šķiedru audu veidošanā ir matricas olbaltumvielu destrukcijas process. To nodrošina vairāki enzīmi, ko sauc par metaloproteināzēm. Ir 3 galvenās šo enzīmu grupas: kolagenāzes, želatināzes un stromelizīni. Kolagenāzes iznīcina intersticiālo kolagēnu (I, II un III tips), želatināzes - bazālo membrānu kolagēnu (IV tips) un želatīnu. Stromelizīni spēj iznīcināt daudzus citus proteīnus, tostarp proteoglikānus, laminīnu, želatīnus un fibronektīnu. Šie enzīmi galvenokārt tiek sintezēti Kupfera šūnās un aktivētās stellātu šūnās. Metalloproteināžu aktivitāti nomāc metaloproteināžu audu inhibitori (TIMP). Aktivētās stellātu šūnas izdala TIMP-1, un tāpēc tām ir liela nozīme ne tikai šķiedru audu sintēzē, bet arī matricas destrukcijas procesā. Ir konstatēts, ka alkohola izraisītas aknu slimības gadījumā prekrotiskā un cirozes stadijā TIMP saturs asinīs palielinās.

Pēc aknu bojājuma ļoti svarīgas kļūst agrīnas matricas izmaiņas Disse telpā – I, III un V tipa kolagēna, kas veido fibrillas, un fibronektīna nogulsnēšanās. Sinusoīdi pārvēršas kapilāros ("kapilarizācija"), endotēlija fenestra izzūd, kas izjauc vielmaiņu starp hepatocītiem un asinīm. Eksperiments parādīja, ka sinusoīdu stenoze palielina asinsvadu pretestību aknās un izraisa portālu hipertensiju. Fibrozes progresēšana izjauc aknu arhitektūru un izraisa cirozes un portālu hipertensijas attīstību.

[ 91 ], [ 92 ], [ 93 ], [ 94 ]

Citokīni un augšanas faktori aknās

Papildus iesaistīšanās fibroģenēzē citokīni veic daudzas citas funkcijas. Šie proteīni darbojas kā hormoni, koordinējot šūnu diferenciāciju un uzturot vai atjaunojot normālu homeostāzi. Tie nodrošina ne tikai intrahepatisku starpšūnu mijiedarbību, bet arī aknu savienojumu ar citiem orgāniem. Citokīni piedalās aminoskābju, olbaltumvielu, ogļhidrātu, lipīdu un minerālvielu metabolisma regulēšanā. Tie mijiedarbojas arī ar tādiem klasiskiem hormoniem kā glikokortikoīdi. Tā kā daudzi citokīni papildus specifiskai proinflamatoriskai iedarbībai darbojas kā augšanas faktori, mēģinājumi atdalīt citokīnus un augšanas faktorus šķiet nedaudz mākslīgi.

Aknās, galvenokārt Kupfera šūnās, tiek ražoti tādi iekaisumu veicinoši citokīni kā TNF-α, IL-1 un IL-6. Turklāt aknās tiek inaktivēti asins citokīni, kas vājina to sistēmisko darbību. Iespējams, ka šīs inaktivācijas traucējumi cirozes gadījumā ir dažu šajā stāvoklī novēroto imūnsistēmas traucējumu cēlonis.

Citokīni veidojas, piedaloties monocītiem un makrofāgiem, kurus aktivizē zarnās izdalītais endotoksīns. Endotoksēmiju cirozes gadījumā izraisa zarnu sienas caurlaidības palielināšanās un Kupfera šūnu aktivitātes nomākšana, kuras, absorbējot endotoksīnu, to neitralizē un izvada. Tas noved pie monokīnu pārpalikuma veidošanās.

Citokīni ir atbildīgi par dažām cirozes sistēmiskām izpausmēm, piemēram, drudzi un anoreksiju. TNF-α, IL-1 un interferons-α palielina taukskābju sintēzi, kā rezultātā rodas taukaina aknu slimība.

Citokīni nomāc aknu reģenerāciju. IL-6, IL-1 un TNF-α ietekmē aknas sāk sintezēt akūtas fāzes proteīnus, tostarp C-reaktīvo proteīnu, A-amiloidu, haptoglobīnu, komplementa faktoru B un alfa1-antitripsīnu.

Ir zināms, ka aknām piemīt neparasti augsta reģenerācijas spēja pat pēc ievērojamiem bojājumiem, piemēram, vīrusu hepatīta vai to rezekcijas rezultātā. Reģenerācija sākas ar augšanas faktoru mijiedarbību ar specifiskiem šūnu membrānu receptoriem.

Hepatocītu augšanas faktors ir visspēcīgākais DNS sintēzes stimulators nobriedušos hepatocītos, uzsākot aknu atjaunošanos pēc traumas. Tomēr to var sintezēt ne tikai aknu šūnas (tostarp stellātu šūnas), bet arī citu audu šūnas, kā arī audzēja šūnas. Tā sintēzi regulē daudzi faktori, tostarp IL-1a, IL-1beta, TGF-beta un glikokortikoīdi. TGF ietekmē tiek pastiprināta arī cita veida šūnu, piemēram, melanocītu un hematopoētisko šūnu, augšana.

Epidermas augšanas faktors (EGF) veidojas hepatocītos reģenerācijas laikā. Hepatocītu membrānā ir liels skaits EGF receptoru; turklāt receptori atrodas hepatocītu kodolā. EGF visaktīvāk absorbējas 1. zonā, kur reģenerācija notiek īpaši intensīvi.

Transformējošajam augšanas faktoram a (TGF-alfa) ir ķēdes reģions, kas veido 30–40 % no tā molekulas garuma un ir homologs EGF un var saistīties ar EGF receptoriem, stimulējot hepatocītu proliferāciju.

Transformējošais augšanas faktors beta1 (TGF-beta1), iespējams, ir galvenais hepatocītu proliferācijas inhibitors; aknu reģenerācijas laikā to lielos daudzumos izdala neparenhimatozas šūnas. Eksperimentos ar šūnu kultūrām TGF-beta1 izraisīja gan stimulējošu, gan inhibējošu iedarbību, kas bija atkarīga no šūnu rakstura un to kultivēšanas apstākļiem.

Aminoskābju absorbcija hepatocītu kultūrā palielinās EGF ietekmē un samazinās TGF-beta ietekmē.

Visu augšanas faktoru un citokīnu ietekme tiek realizēta tikai mijiedarbībā vienam ar otru; šīs mijiedarbības mehānisms ir sarežģīts, un informācijas apjoms par to strauji pieaug.

[ 95 ]

Fibroģenēzes uzraudzība

Saistaudu metabolismā piedalās specifiskas olbaltumvielas un vielmaiņas produkti, kuru saturu var noteikt, tiem nonākot plazmā. Diemžēl šādā veidā iegūtie dati atspoguļo fibroģenēzes aktivitāti organismā kopumā, nevis aknās.

III tipa kolagēna fibrilu sintēzes laikā no prokolagēna molekulas tiek atbrīvots III tipa prokolagēna aminoterminālais peptīds (P-III-P). Tā saturam serumā nav diagnostiskas vērtības, bet tas ļauj uzraudzīt fibroģenēzi aknās, īpaši pacientiem ar alkoholismu. Hronisku aknu slimību, primārās biliārās cirozes (PBC) un hemohromatozes gadījumā paaugstināts P-III-P līmenis var atspoguļot iekaisumu un nekrozi, nevis fibrozi. Šī peptīda līmenis ir paaugstināts bērniem, grūtniecēm un pacientiem ar nieru mazspēju.

Ir pētītas arī citas vielas: IV tipa prokolagēna propeptīds, laminīns, undulīns, hialuronskābe, TIMP-1 un integrīns-beta 1. Kopumā šie faktori ir zinātniski interesanti un tiem nav klīniskas nozīmes. Aknu fibrozes un cirozes diagnostikā seroloģiskie pētījumi nevar aizstāt aknu biopsiju.

[ 96 ], [ 97 ], [ 98 ], [ 99 ], [ 100 ]

Portālās hipertensijas patoģenēze

Portāla hipertensija ir vissvarīgākais aknu cirozes sindroms, un tai ir sarežģīta ģenēze.

Portāla hipertensijas attīstībā svarīgi ir šādi galvenie mehānismi:

• postinusoidāla asinsrites blokāde aknās (portālās vēnas zaru saspiešana ar reģenerējošu hepatocītu mezgliem vai šķiedru audu izaugumiem);
• perisinusoidāla fibroze;
• arteriovenozo anastomožu klātbūtne intralobulārajās saistaudu starpsienās (aknu arteriālā spiediena pārnešana uz portāla vēnu);
• portāla infiltrācija un fibroze;
• palielinot asins plūsmu uz aknām.

Pirmie trīs no šiem faktoriem izraisa intrasinusoidālā spiediena palielināšanos un veicina ascīta un aknu mazspējas attīstību.

Pēdējie divi portālās hipertensijas mehānismi ir atbildīgi par presinusoidālā spiediena palielināšanos un portālās hipertensijas ekstrahepatisko izpausmju attīstību.

Portālas hipertensijas rezultātā attīstās svarīgākās aknu cirozes klīniskās izpausmes - portokavālas anastomozes, ascīts, splenomegālija.

Būtiskas portokavālu anastomožu attīstības un aknu parenhīmas apiešanas sekas ir to daļēja funkcionālā apstāšanās. Savukārt tas veicina bakterēmijas attīstību (aknu retikulohistiocitārās sistēmas apstāšanās, zarnu disbakteriozes un disfunkcijas rezultāts), endotoksinēmiju; nepietiekamu aldosterona, estrogēnu, histamīna inaktivāciju; samazinātu hepatotropo vielu (insulīna, glikagona ) piegādi aknām un hepatocītu disfunkciju.

Visnopietnākā un prognostiski nelabvēlīgākā portokavāla šuntēšanas sekas ir eksogēna (portokavāla) koma.

[ 101 ], [ 102 ], [ 103 ], [ 104 ], [ 105 ], [ 106 ], [ 107 ], [ 108 ], [ 109 ]

Hepatocelulāras nepietiekamības patoģenēze

Līdztekus portālajai hipertensijai, hepatocelulārās nepietiekamības sindroms ir vissvarīgākā aknu cirozes izpausme, un to izraisa šādi iemesli:

• primārā patogēnā (etioloģiskā) faktora un autoimūno procesu turpinoša darbība;
• hemodinamiski traucējumi aknās (asins aizplūšana no aknām caur portokavālām anastomozēm, intrahepatiska asins šuntēšana un samazināta asins piegāde aknu parenhīmai, traucēta intralobulāra mikrocirkulācija).

Iepriekš minēto faktoru rezultātā samazinās funkcionējošo hepatocītu masa un to funkcionālā aktivitāte, kas noved pie hepatocelulāras nepietiekamības attīstības, kuras vissmagākā izpausme ir aknu koma.

[ 110 ], [ 111 ], [ 112 ], [ 113 ], [ 114 ], [ 115 ], [ 116 ], [ 117 ]

Simptomi aknu ciroze

Aknu ciroze daudzus gadus var būt asimptomātiska. Bieži vien pirmie aknu cirozes simptomi ir netipiski (vispārējs vājums, anoreksija, nespēks un svara zudums). Aknas parasti ir palpējamas un stingras, ar neasu malu, bet dažreiz tās ir mazas un grūti palpējamas. Mezgli parasti nav palpējami.

Parasti nepietiekams uzturs kopā ar anoreksiju un neveselīgu uzturu, nepietiekamu žults sekrēciju izraisa tauku un taukos šķīstošo vitamīnu malabsorbciju. Parasti pacientiem ar cirozi, ko izraisa alkohola izraisīta aknu slimība, ir aizkuņģa dziedzera enzīmu deficīts, kas veicina malabsorbciju.

Ja ir holestāze (piemēram, primārās biliārās cirozes gadījumā), var rasties dzelte, nieze un ksanthelazma. Portālo hipertensiju sarežģī kuņģa-zarnu trakta asiņošana no barības vada un kuņģa varikozām vēnām, gastropātija vai varikozas hemoroīdi; splenomegālija un hipersplenisms; portosistēmiska encefalopātija un ascīts. Slimības terminālajā stadijā var attīstīties aknu mazspēja, kas izraisa koagulopātiju, iespējams, hepatorenālu sindromu, kā arī dzeltes un aknu encefalopātijas attīstību.

Citas klīniskās pazīmes var liecināt par hronisku aknu slimību vai hronisku alkohola lietošanu, bet nav raksturīgas aknu cirozei: muskuļu masas zudums, plaukstu eritēma, pieauss dziedzera palielināšanās, balti nagi, Dipitrēna kontraktūra, zirnekļa angiomas (normālas < 10), ginekomastija, padušu apmatojuma izkrišana, sēklinieku atrofija un perifēra neiropātija.

[ 118 ]

Veidlapas

Starptautiskā hronisko difūzo aknu slimību klasifikācija (Pasaules Aknu slimību pētījumu asociācija, Akapulko, 1974; PVO, 1978) izšķir šādas aknu cirozes morfoloģiskās formas: mikronodulāru, makronodulāru, jauktu (makro-mikronodulāru) un nepilnīgu starpsienu.

Galvenais cirozes dalīšanas kritērijs ir mezgliņu lielums.

Mikronodulāras cirozes gadījumā aknu virsmu attēlo mazi, aptuveni 1-3 mm diametra mezgliņi, kas regulāri izvietoti un gandrīz vienāda izmēra, atdalīti ar plānu (apmēram 2 mm platu) regulāru rētaudu tīklu. Mikroskopiski raksturīgas plānas, aptuveni vienāda platuma saistaudu starpsienas, kas sadala aknu daivu atsevišķās pseido-lobulās, aptuveni vienāda izmēra pseido-lobulās parasti nav portālo kanālu un aknu vēnu.

Mikronodulāras cirozes gadījumā aknas nav ievērojami palielinātas vai tām ir normāli izmēri. Šī cirozes forma ir visizplatītākā hroniska alkoholisma, žultsvadu nosprostojuma, hemohromatozes un ilgstošas venozas sastrēguma gadījumā aknās.

Makronodulāras cirozes gadījumā aknas parasti ir asi deformētas. To virsmu attēlo neregulāri izvietoti dažāda lieluma mezgli (ievērojami vairāk par 3 mm, dažreiz līdz 5 cm diametrā), kurus atdala neregulāras, dažāda platuma saistaudu šķipsnas. Mikroskopiski makronodulārai aknu cirozei raksturīgas dažāda lieluma pseidolobulas; neregulārs saistaudu tīkls dažāda platuma šķipsnu veidā, kas bieži satur trīs vai vairāk cieši izvietotas portāla triādes un centrālās vēnas.

Jauktā makro-mikronodulārā aknu ciroze apvieno mikro- un makronodulārās cirozes pazīmes un vairumā gadījumu ir starpposms pārejā no mikronodulārās cirozes uz makronodulāro cirozi.

Parasti jauktā formā mazo un lielo mezglu skaits ir gandrīz vienāds.

Nepilnīgu starpsienas cirozi raksturo saistaudu starpsienu klātbūtne, kas preparē parenhīmu un bieži beidzas akli, nesavienojot portāla lauku ar centrālo vēnu. Reģenerācija ir klātesoša, bet tā ir difūza, nevis mezglaina. Histoloģiski tas izpaužas kā divslāņu aknu plātnītes un hepatocītu pseidoduktāla proliferācija ("rozešu veidošanās").

Turklāt mikroskopiski izšķir monolobulāras, multilobulāras un monomultilobulāras aknu cirozes formas.

Parasti mikronodulāra aknu ciroze ir monolobulāra (mikronodulārie mezgliņi sastāv no vienas daivas daļas); makronodulāra ir multilobulāra (viltus daivas ietver daudzu daivu paliekas); makromikronodulāra ir monomultilobulāra (mono- un multilobulāro daivu skaits ir aptuveni vienāds).

[ 119 ], [ 120 ], [ 121 ]

Aknu cirozes klasifikācija

Nav vienas aknu cirozes klasifikācijas. Lielākā daļa speciālistu uzskata par lietderīgu klasificēt aknu cirozi atkarībā no etioloģijas, morfoloģiskajām īpašībām, portālās hipertensijas un hepatocelulārās nepietiekamības stadijas, iekaisuma procesa aktivitātes un gaitas varianta.

[ 122 ], [ 123 ]

Diagnostika aknu ciroze

Aknu ciroze tiek diagnosticēta, ja aknās tiek konstatēti vairāki limfmezgli kombinācijā ar fibrozi. To var izdarīt, izmantojot tiešu vizualizāciju, piemēram, laparotomiju vai laparoskopiju. Tomēr nav ieteicams veikt laparotomiju tieši cirozes diagnosticēšanai, jo tā var izraisīt aknu mazspēju pat ar kompensētu aknu darbību.

Laparoskopijas laikā aknu virsmā ir redzami mezgliņi, kurus var pakļaut mērķtiecīgai biopsijai.

Scintigrāfijā atklājas samazināta radiofarmaceitiskā līdzekļa absorbcija, nevienmērīgs sadalījums un absorbcija liesā un kaulu smadzenēs. Limfmezgli nav vizualizējami.

Ultraskaņas izmeklēšanā (aknu ultraskaņā) cirozes pazīmes ir nevienmērīgs aknu audu blīvums un palielinātas ehogenitātes zonas. Astes daiva ir palielināta. Tomēr ultraskaņas dati neļauj diagnosticēt cirozi, kamēr neparādās ascīts. Reģenerācijas mezgli var atgādināt fokālus aknu bojājumus. Lai izslēgtu to ļaundabīgo raksturu, nepieciešama dinamiska novērošana vai alfa-fetoproteīna līmeņa noteikšana.

Cirozes un tās komplikāciju diagnostika, izmantojot datortomogrāfiju (DT), ir izmaksu ziņā efektīva. Vēdera dobuma DT ļauj novērtēt aknu izmēru un atklāt to virsmas nelīdzenumus, ko izraisa limfmezgli. DT skenēšana nevar atšķirt reģeneratīvos limfmezglus no pārējiem aknu audiem. DT skenēšana var noteikt tauku infiltrāciju, palielinātu aknu audu blīvumu, ko izraisa dzelzs nogulsnēšanās, un telpu aizņemošus bojājumus. Pēc kontrastvielas intravenozas ievadīšanas tiek vizualizētas portālās un aknu vēnas, kā arī kolaterālie asinsvadi un palielināta liesa - drošas portālās hipertensijas pazīmes. Lielu kolaterālo asinsvadu, kas parasti atrodas ap liesu vai barības vadu, noteikšana kalpo kā papildu informācija hroniskas portosistēmiskas encefalopātijas klīniskajām pazīmēm. Var tikt atklāts ascīts. Ja žultspūslī vai kopējā žultsvadā ir akmeņi, DT skenēšanā var redzēt to ēnas. DT skenēšana ir efektīva metode cirozes gaitas uzraudzībai. DT vadītu mērķtiecīgu aknu biopsiju var veikt ar minimālu risku.

Cirozes diagnoze pēc biopsijas var būt sarežģīta. Retikulīna un kolagēna krāsošana var atklāt šķiedru audu apmali ap mezgliņiem.

Diagnostiski nozīmīga ir portālo traktu neesamība, asinsvadu modeļa traucējumi, aknu artērijas zaru noteikšana, ko nepavada portālo vēnu zari, mezglu klātbūtne ar šķiedru starpsienām, hepatocītu lieluma un izskata neviendabīgums dažādās zonās un aknu staru sabiezēšana.

[ 124 ]

Aknu darbības novērtējums

Aknu mazspēja izpaužas kā dzelte, ascīts, encefalopātija, zemsseruma albumīna līmenis un protrombīna deficīts, ko nevar koriģēt ar K vitamīna ievadīšanu.

Portāla hipertensija tiek diagnosticēta, pamatojoties uz splenomegāliju un barības vada varikozām vēnām, kā arī paaugstinātu spiedienu portāla vēnā, ko var noteikt ar mūsdienu pētījumu metodēm.

Klīniskā un histoloģiskā attēla, kā arī aknu darbības bioķīmisko rādītāju dinamiskā uzraudzība ļauj novērtēt cirozes gaitu, kas var būt progresējoša, regresīva vai stabila.

[ 125 ], [ 126 ], [ 127 ], [ 128 ]

Aknu cirozes diagnozes formulēšanas piemēri

Katra pacienta diagnoze jāformulē, norādot etioloģiju, morfoloģiskās izmaiņas un aknu darbību. Detalizētu klīnisko diagnožu piemēri ir sniegti turpmāk.

1. Liela mezglaina progresējoša ciroze, ko izraisa B hepatīts ar hepatocelulāru mazspēju un portālu hipertensiju.
2. Mazo mezgliņu regresīva alkohola ciroze ar hepatocelulāru nepietiekamību un minimālām portālas hipertensijas pazīmēm.
3. Jaukta sīkmezgaina un lielamezgaina progresējoša ciroze žultsceļu sašaurinājuma dēļ ar vieglu hepatocelulāru mazspēju un portālu hipertensiju.

[ 129 ], [ 130 ], [ 131 ], [ 132 ], [ 133 ]

Laboratoriskie un instrumentālie dati aknu cirozes gadījumā

1. Pilns asins skaits: anēmija (parasti ar dekompensētu aknu cirozi), attīstoties hipersplenisma sindromam - pancitopēnijai; cirozes saasināšanās periodā - leikocitoze (iespējama leikocītu formulas nobīde pa kreisi), palielināts ESR.
2. Vispārēja urīna analīze: slimības aktīvajā fāzē, kā arī hepatorenālā sindroma attīstībā - proteinūrija, cilindrūrija, mikrohematūrija.
3. Asins bioķīmija: izmaiņas ir izteiktākas aknu cirozes aktīvajā un dekompensētajā fāzē, kā arī attīstoties hepatocelulārai mazspējai. Hiperbilirubinēmija ar gan konjugētās, gan nekonjugētās bilirubīna frakcijas palielināšanos; hipoalbuminēmija, hiper alfa2- un γ-globulinēmija; augsts timola un zems sublimāta testu rādītājs; hipoprotrombinēmija; samazināts urīnvielas un holesterīna līmenis; augsta alanīna aminotransferāzes, γ-glutamiltranspeptidāzes un orgānu specifisko aknu enzīmu: fruktozes-1-fosfāta aldolāzes, argināzes, nukleotidāzes, ornitīna karbamoiltransferāzes aktivitāte; aktīvas aknu cirozes gadījumā ir izteiktas iekaisuma procesa bioķīmiskās izpausmes - palielinās haptoglobīna, fibrīna, siālskābju, seromukoīda saturs asinīs; palielinās prokolagēna-III peptīda, kolagēna priekšteča, saturs, kas norāda uz saistaudu veidošanās smagumu aknās (normāli aminoterminālā prokolagēna-III peptīda saturs ir no 5 līdz 12 ng/ml).
4. Imunoloģiskā asins analīze: samazināts T-limfocītu supresoru daudzums un aktivitāte, paaugstināts imūnglobulīnu līmenis, T-limfocītu paaugstināta jutība pret aknām specifiskiem lipoproteīniem. Šīs izmaiņas ir izteiktākas aknu cirozes aktīvajā fāzē.
5. Aknu ultraskaņa: aknu cirozes sākumposmā tiek konstatēta hepatomegālija, aknu parenhīma ir homogēna, dažreiz hiperehogēna. Slimības progresēšanas laikā, mikronodulāras aknu cirozes gadījumā, parādās homogēns parenhīmas ehogenitātes pieaugums. Makronodulāras cirozes gadījumā aknu parenhīma ir heterogēna, tiek konstatēti palielināta blīvuma reģenerācijas mezgli, parasti mazāki par 2 cm diametrā, reģenerācijas mezglu dēļ iespējama aknu kontūru nevienmērība. A. I. Šatihins un I. V. Makolkins (1983) iesaka atbalss ieslēgumus līdz 1 cm diametrā apzīmēt kā mazfokālus, bet vairāk nekā 1 cm - kā liela fokāla akustisku heterogenitāti. Šajā gadījumā mazfokāla neauglība biežāk atbilst mikronodulārai aknu cirozei, liela fokāla - makronodulārai cirozei, bet abu izmēru heterogenitātes klātbūtne - jauktai makro-mikronodulārai aknu cirozei. Fibrozes progresēšanas laikā aknu labās daivas izmērs samazinās, bet kreisā un astes daivas palielinās. Cirozes terminālajā stadijā aknas var ievērojami samazināties. Tiek konstatēta arī palielināta liesa un portāla hipertensijas izpausmes.
6. Laparoskopija. Makronodulārai aknu cirozei ir šāda raksturīga aina - tiek noteikti lieli (vairāk nekā 3 mm diametrā) apaļi vai neregulāras formas mezgli; dziļas rētaudu saistaudu pelēcīgi baltas retrakcijas starp mezgliem; jaunizveidotie mezgli ir spilgti sarkani, bet iepriekš izveidojušies ir brūngani. Mikronodulārai aknu cirozei raksturīga neliela aknu deformācija. Aknām ir spilgti sarkana vai pelēcīgi rozā krāsa, tiek noteikti mezgliņi, kuru diametrs nepārsniedz 0,3 cm. Dažos gadījumos reģenerācijas mezgliņi nav redzami, tiek atzīmēta tikai aknu kapsulas sabiezēšana.
7. Aknu biopsija. Mikronodulārai aknu cirozei raksturīgas plānas, vienāda platuma saistaudu starpsienas, kas sadala aknu daivu atsevišķos aptuveni vienāda izmēra pseidolobulās. Pseidolobulās tikai reizēm ir portālie trakti un aknu vēnas. Katra daiva vai lielākā daļa no tām ir iesaistītas procesā. Reģenerācijas mezgliņi nepārsniedz 3 mm. Makronodulārai aknu cirozei raksturīgas dažāda izmēra pseidolobulas, neregulārs saistaudu tīkls dažāda platuma pavedienu veidā, kas bieži satur cieši izvietotas portālās triādes un centrālās vēnas. Jaukta makromikronodulāra aknu ciroze apvieno mikro- un makronodulāras cirozes pazīmes.

Nepilnīgu starpsienas cirozi raksturo šādas izpausmes:

• saistaudu starpsienas, kas preparē parenhimmu (bieži beidzas akli, nesavienojot portāla lauku ar centrālo vēnu);
• reģeneratīvie mezgliņi nav redzami;
• reģenerācija kļūst difūza pēc būtības un izpaužas kā divrindu aknu plātnītes un hepatocītu pseidoduktulāra proliferācija.

7. Radioizotopu skenēšana atklāj hepatomegāliju, difūzas izmaiņas aknās, splenomegāliju. Radioizotopu hepatogrāfija atklāj aknu sekrēcijas-ekskrēcijas funkcijas samazināšanos.
8. Vīrusu izraisītas aknu cirozes gadījumā asins serumā tiek konstatēti B, C un D hepatīta vīrusu marķieri.
9. FEGDS un barības vada un kuņģa rentgena izmeklējumos atklājas barības vada un kuņģa varikozas vēnas, hronisks gastrīts, dažiem pacientiem arī kuņģa vai divpadsmitpirkstu zarnas čūlas.

[ 134 ], [ 135 ], [ 136 ], [ 137 ]

Klīniskās un morfoloģiskās attiecības

1. Uztura raksturojums. Cirozes gadījumā tauku rezerves un muskuļu masa bieži samazinās, īpaši alkoholiķiem un pacientiem, kas pieder pie Čailda C grupas. Muskuļu atrofiju izraisa olbaltumvielu sintēzes samazināšanās muskuļos, kas saistīta ar olbaltumvielu metabolisma traucējumiem organismā kopumā. Slimībai progresējot, organisma enerģijas patēriņš miera stāvoklī palielinās. Šis modelis saglabājas pat pēc aknu transplantācijas, ja pacientam ir nepietiekams uzturs.

Pacientiem ar aknu cirozi var būt traucēta garšas un ožas sajūta. Nepietiekama pacientu (īpaši to, kas cieš no alkoholisma) uzmanība mutes dobuma stāvoklim un tā higiēnai noved pie biežiem zobu un periodonta bojājumiem, lai gan pati aknu ciroze nav predispozīcija šādām slimībām.

2. Acu simptomi: Pacientiem ar aknu cirozi ir lielāka plakstiņu retrakcijas un augšējā plakstiņa atpalicības sastopamība salīdzinājumā ar kopējo populāciju.

Nav vairogdziedzera slimības pazīmju. Brīvā tiroksīna līmenis serumā ir normāls.

3. Alkohola cirozes gadījumā var rasties arī pieauss siekalu dziedzeru palielināšanās un Dipitrēna kontraktūra.
4. Klubveida kustība un hipertrofiska osteoartropātija var sarežģīt cirozi, īpaši žults cirozi. Tās var izraisīt trombocītu recekļi, kas viegli nokļūst caur plaušu arteriovenozajiem šuntiem perifērajā asinsritē un aizsprosto kapilārus, atbrīvojot trombocītu augšanas faktoru.
5. Muskuļu krampji cirozes gadījumā attīstās ievērojami biežāk nekā cilvēkiem ar veselām aknām. To biežums korelē ar ascīta klātbūtni, zemu vidējo arteriālo spiedienu un plazmas renīna aktivitāti. Muskuļu krampjus bieži vien veiksmīgi ārstē ar iekšķīgi lietojamu hinīna sulfātu. Efektīvā cirkulējošā asins tilpuma palielināšanos var panākt, katru nedēļu pārliejot cilvēka albumīnu.
6. Steatoreja ir bieži sastopama pat bez pankreatīta vai alkoholisma. To var izraisīt samazināta žultsskābju sekrēcija aknās.
7. Splenomegālija un paplašinātas venozās kolaterāles vēdera priekšējā sienā parasti norāda uz portālas hipertensijas klātbūtni.
8. Vēdera sienas trūces ar ascītu ir bieži sastopamas. Tās nevajadzētu ārstēt radikāli, ja vien tās neapdraud dzīvību vai ja ascīts nav pietiekami kompensēts.
9. Kuņģa-zarnu trakta simptomi. Varikozas vēnas tiek atklātas endoskopijas laikā. Pētījumā, kurā piedalījās 324 pacienti ar aknu cirozi, peptiskās čūlas tika konstatētas 11%. HBsAg nesējiem čūlas attīstījās vēl biežāk. 70% gadījumu tās bija asimptomātiskas. Čūlas biežāk attīstījās divpadsmitpirkstu zarnā nekā kuņģī, dzīja lēnāk un atkārtojās biežāk nekā pacientiem bez cirozes.

Tievās zarnas disbakterioze alkohola cirozes gadījumā attīstās 30% gadījumu, biežāk ascīta klātbūtnē nekā bez tā (37% pret 5%).

10. Primārais aknu vēzis ir bieža visu cirozes formu komplikācija, izņemot žultsceļu un kardiogēno cirozi. Tiek uzskatīts, ka audzēju metastāzes aknās ir reti sastopamas, jo ekstrahepatiski audzēji cirozes gadījumā attīstās reti. Tomēr, salīdzinot metastātisku aknu audzēju biežumu pacientiem ar un bez cirozes, tika konstatēts, ka cirozes klātbūtne to neietekmē.
11. Žultsakmeņi. Ultrasonogrāfijas izmeklējumos pacientiem ar hronisku aknu slimību žultsakmeņi (parasti pigmentēti) tika atklāti 18,59% vīriešu un 31,2% sieviešu, kas ir 4-5 reizes biežāk nekā populācijā. Akmeņu klātbūtne neietekmē izdzīvošanu. Zema žultsskābju attiecība pret nekonjugēto bilirubīnu un ļoti augsts monokonjugētā bilirubīna līmenis žultī veicina pigmenta akmeņu attīstību. Nekomplicētas žultsakmeņu slimības gadījumā jāizvairās no ķirurģiskas ārstēšanas, jo ķirurģiskas iejaukšanās risks ir ļoti augsts.
12. Hronisks recidivējošs pankreatīts un aizkuņģa dziedzera kalcifikācija ir bieži sastopamas alkohola izraisītas aknu slimības gadījumā.
13. Sirds un asinsvadu sistēmas bojājumi. Pacientiem ar aknu cirozi koronāro artēriju un aortas ateroskleroze attīstās retāk nekā vispārējā populācijā. Autopsijas pacientiem ar aknu cirozi miokarda infarkts rodas gandrīz 4 reizes retāk nekā cilvēkiem bez cirozes. Aknu cirozes gadījumā palielinās sirds izsviedes tilpums un sirdsdarbības ātrums, bet kopējā perifēro asinsvadu pretestība un arteriālais spiediens samazinās. Slodzes testa laikā maksimālās sirdsdarbības ātruma un sirds izsviedes vērtības nesasniedz paredzētās vērtības, un tiek konstatētas autonomās nervu sistēmas disfunkcijas pazīmes. Samazināta asinsvadu tonusa dēļ asinsrites sistēmas un nieru reakcija uz cirkulējošā asins tilpuma palielināšanos nav pietiekami izteikta. Tas daļēji ir saistīts ar jutības samazināšanos pret kateholamīniem un slāpekļa oksīda sintēzes palielināšanos asinsvadu sieniņā. Pacientiem ar aknu cirozi, kas pieder pie Čailda C grupas, slāpekļa oksīda saturs izelpotajā gaisā ir 2 reizes lielāks nekā veseliem cilvēkiem.
14. Nieru bojājumi. Visās aknu cirozes formās ir traucēta asinsrite nierēs. Jo īpaši tiek traucēta asins piegāde garozai, kas veicina hepatorenālā sindroma attīstību. Arteriālā hipotensija un šoks, kas novērots cirozes terminālajā stadijā, izraisa akūtu nieru mazspēju.

Glomerulos novēro mezangija un mazākā mērā kapilāru sieniņu sabiezēšanu (cirotiska glomeruloskleroze). Mezangijā bieži tiek konstatētas IgA nogulsnes, īpaši alkoholisma gadījumā. Šīs izmaiņas parasti notiek latentā veidā, bet dažreiz tās var pavadīt proliferatīva reakcija un glomerulu mazspējas klīniskās izpausmes. Krioglobulinēmija un membranoproliferatīvs glomerulonefrīts attīstās uz hroniska C hepatīta fona.

15. Infekcijas komplikācijas. Aknu cirozes gadījumā retikuloendoteliālās sistēmas šūnu fagocītu aktivitāte samazinās, kas daļēji ir saistīts ar portosistēmisku asiņu šuntēšanu. Tā rezultātā bieži attīstās bakteriālas infekcijas (parasti ko izraisa zarnu mikroflora). Šīs komplikācijas katru gadu novēro 4,5% pacientu ar aknu cirozi.

Septicēmiju bieži novēro cirozes terminālajā stadijā; tā jāizslēdz visos drudža un pacienta stāvokļa pasliktināšanās gadījumos. Septicēmiju bieži vien nevar savlaicīgi diagnosticēt. Nedrīkst aizmirst par spontāna bakteriāla peritonīta iespējamību. Jūtīgs infekcijas indikators pacientu ar dekompensētu cirozi hospitalizācijas laikā var būt IL-6 līmenis plazmā (vairāk nekā 200 pg/ml).

Tuberkulozes sastopamība pacientiem ar aknu cirozi ir samazinājusies, taču tuberkulozs peritonīts joprojām rodas un bieži vien paliek neatklāts. Ir arī atzīmēts, ka elpceļu infekcijas pacientiem ar aknu cirozi ir kļuvušas vieglākas.

16. Zāļu metabolisms. Aknu biopsija atklāj samazinātu zāļu metabolismu funkcionējošo hepatocītu skaita samazināšanās dēļ. Atlikušo hepatocītu metabolisma aktivitāte nav samazināta.

[ 138 ], [ 139 ], [ 140 ], [ 141 ], [ 142 ], [ 143 ], [ 144 ], [ 145 ]

Histokompatibilitātes antigēni (HLA)

HLA-B8 antigēns tiek atklāts 60% pacientu ar hronisku hepatītu, kuriem nav HBsAg. Tās parasti ir sievietes līdz 40 gadu vecumam, kurām kortikosteroīdu terapija ļauj sasniegt remisiju. Seroloģiskā testēšana atklāj nespecifiskas antivielas un augstu γ-globulīnu līmeni. HBsAg pozitīva hroniska hepatīta gadījumā HLA-B8 antigēns tiek atklāts ar vispārējai populācijai raksturīgu biežumu. Vēl biežāk pacientiem ar HBsAg negatīvu hronisku hepatītu tiek atrasts HLA sistēmas II klases Dw3 antigēns.

Alkohola izraisītas aknu slimības gadījumā HLA antigēnu noteikšanas biežums atšķiras atkarībā no reģiona.

Ir konstatēta saikne starp idiopātisku hemohromatozi un HLA sistēmas A3, B7 un B14 antigēniem. Ģenētiskas saiknes klātbūtne ar A un B HLA antigēniem ļauj noteikt augstu slimības risku pacienta brāļiem un māsām.

Dati par primārās žultsceļu cirozes saistību ar HLA sistēmas II klases antigēniem ir pretrunīgi.

[ 146 ], [ 147 ], [ 148 ], [ 149 ], [ 150 ], [ 151 ], [ 152 ], [ 153 ], [ 154 ], [ 155 ], [ 156 ]

Hiperglobulinēmija

Hronisku aknu slimību pavada globulīnu, īpaši γ-globulīnu, līmeņa paaugstināšanās serumā. Elektroforēze parasti atklāj hiper-γ-globulinēmijas poliklonālu raksturu, lai gan retos gadījumos tā var būt monoklonāla. γ-globulīnu līmeņa paaugstināšanos daļēji izskaidro audu autoantivielu līmeņa paaugstināšanās, piemēram, pret gludajiem muskuļiem. Galvenais iemesls ir zarnu antigēnu klīrensa traucējumi skartajās aknās. Aknu cirozes gadījumā serumā paaugstinās antivielu līmenis pret kuņģa-zarnu traktā ražotajiem antigēniem, īpaši pret Escherichia coli antigēniem. Šie antigēni apiet aknas, izejot caur portosistēmiskām anastomozēm vai caur intrahepatiskiem šuntiem, kas veidojas ap aknu limfmezgliem. Nonākot sistēmiskajā asinsritē, tie stimulē antivielu veidošanos, īpaši liesā. Līdzīgi var attīstīties sistēmiska endotoksēmija. Turklāt sistēmiskajā asinsritē var nonākt IgA un to kompleksi ar antigēniem. Hronisku aknu slimību gadījumā T-supresoru, kas nomāc B-limfocītus, aktivitāte samazinās, kas veicina antivielu ražošanas palielināšanos.

[ 157 ], [ 158 ], [ 159 ], [ 160 ], [ 161 ], [ 162 ], [ 163 ], [ 164 ], [ 165 ]

Aknu biopsijas diagnostiskā vērtība

Punkcijas biopsijai var būt galvenā loma aknu cirozes etioloģijas noteikšanā un tās aktivitātes noteikšanā. Ja biopsijai ir kontrindikācijas (piemēram, ascīts vai asinsreces traucējumi), tā jāveic caur jūga vēnu. Lai novērtētu slimības progresēšanu, ieteicams veikt dinamisko biopsiju.

Lai iegūtu pietiekami lielus aknu audu paraugus un izvairītos no citu orgānu (īpaši žultspūšļa) bojājumiem aknu cirozes gadījumā, ultraskaņas vai datortomogrāfijas laikā vizuālā kontrolē ir indicēta mērķtiecīga biopsija ar asu adatu.

[ 166 ], [ 167 ], [ 168 ], [ 169 ], [ 170 ], [ 171 ]

Prognoze

Aknu cirozes prognoze bieži vien ir neparedzama. Tā ir atkarīga no vairākiem faktoriem, piemēram, etioloģijas, bojājuma smaguma, komplikāciju klātbūtnes, vienlaicīgām slimībām, ķermeņa stāvokļa un ārstēšanas efektivitātes.

Pacientiem, kuri turpina lietot alkoholu, pat nelielos daudzumos, ir ļoti slikta prognoze. Lai novērtētu slimības smagumu, ķirurģisko risku un kopējo prognozi, pamatojoties uz klīniskajiem un laboratoriskajiem datiem, tiek izmantota Child-Turcotte-Pugh klasifikācija.

Parasti tiek uzskatīts, ka aknu ciroze ir neatgriezeniska, taču novērojumi pacientiem ar hemohromatozi un Vilsona slimību liecina, ka fibrozi var mainīt ar ārstēšanu, tāpēc aknu cirozes neatgriezeniskuma koncepcija nav pierādīta.

Aknu ciroze ne vienmēr progresē, ārstēšana var apturēt tās tālāku attīstību.

Aknu transplantācijas metožu attīstība ir palielinājusi prasības cirozes gaitas prognozēšanai: lai pacientu savlaicīgi nosūtītu uz operāciju, ir jāzina pēc iespējas precīzāka prognoze.

Čailda prognostisko kritēriju sistēma (A, B un C grupas) ņem vērā dzeltes, ascīta, encefalopātijas, seruma albumīna līmeņa un uztura kvalitātes klātbūtni. Tā ļauj iegūt diezgan precīzu īstermiņa prognozi. Modificētajā Čailda-Pugh prognostiskajā sistēmā uztura kvalitātes vietā tiek ņemts vērā protrombīna līmenis un uzskaitīto pazīmju smagums punktos. Pamatojoties uz kopējo punktu skaitu, pacienti tiek iedalīti vienā no grupām: A, B vai C, tomēr literatūras dati ir neskaidri, jo pazīmju novērtējums punktos ir patvaļīgs.

Prognozes indekss tiek aprēķināts, pamatojoties uz Koksa proporcionālās riska regresijas modeli. Nelabvēlīgu prognozi norāda protrombīna laika palielināšanās, ievērojams ascīts, kuņģa-zarnu trakta asiņošana, vecāks vecums, liela alkohola lietošana dienā, augsts bilirubīna un sārmainās fosfatāzes aktivitātes līmenis, zems albumīna līmenis un nepietiekams uzturs.

Lielā pētījumā, kas tika veikts Itālijas dienvidos, dekompensācijas biežums pacientiem ar aknu cirozi bija 10% gadā. Pirmā dekompensācijas izpausme parasti bija ascīts. Dekompensētas cirozes gadījumā 6 gadu dzīvildze bija 21%. Būtiskas paaugstināta nāves riska pazīmes bija vecāks vecums, vīriešu dzimums, encefalopātija, asiņošana, barības vada varikozas vēnas, palielināts protrombīna laiks, HBsAg nēsāšana un, protams, hepatocelulāra karcinoma.

Pēc pirmās spontānas bakteriālas peritonīta epizodes pacientu ar aknu cirozi 1 gada izdzīvošanas rādītājs ir 30–45 %. Aknu funkcionālie testi parasti nesniedz papildu prognostisku informāciju, salīdzinot ar Čailda kritēriju sistēmu, lai gan aminopirīna elptests ir pierādīts kā noderīgs pacientiem ar alkohola izraisītu aknu cirozi, kas pieder pie Čailda prognostiskajām grupām A un B.

Individuālo faktoru prognostiskā vērtība:

1. Cirozes etioloģija. Alkohola izraisītas cirozes gadījumā pilnīga atturēšanās no alkohola nodrošina labāku prognozi nekā kriptogēnas cirozes gadījumā.
2. Ja dekompensācijas cēlonis ir asiņošana, infekcija vai alkohola lietošana, prognoze ir labāka nekā ar spontānu dekompensāciju, jo provocējošā faktora darbību var novērst.
3. Ārstēšanas efektivitāte. Ja 1 mēneša laikā pēc stacionāras ārstēšanas nav uzlabojumu, prognoze ir nelabvēlīga.
4. Dzelte, īpaši pastāvīga, ir nelabvēlīga prognostiska pazīme.
5. Neiroloģiskas komplikācijas. Šo komplikāciju nozīmīgums ir atkarīgs no to rašanās rakstura. Tādējādi neiroloģiski traucējumi, kas attīstās uz progresējošas hepatocelulāras nepietiekamības fona, liecina par sliktu prognozi, savukārt traucējumi, kas attīstās lēni un ir saistīti ar portosistēmisku šuntēšanu, ir viegli koriģējami, ierobežojot olbaltumvielu daudzumu uzturā.
6. Ascīts pasliktina prognozi, īpaši, ja tā ārstēšanai nepieciešamas lielas diurētisko līdzekļu devas.
7. Aknu izmērs: jo lielākas ir aknas, jo labāka ir prognoze, jo tiek saglabātas vairāk funkcionējošu šūnu.
8. Asiņošana no barības vada varikozām vēnām. Līdztekus hepatocītu funkcijas novērtēšanai ir jānosaka portālās hipertensijas smaguma pakāpe. Ja hepatocītu funkcija tiek saglabāta, pacients spēs apmierinoši panest asiņošanu; ja funkcija ir traucēta, var attīstīties aknu koma ar letālu iznākumu.
9. Bioķīmiskie parametri. Ja seruma albumīna līmenis ir zem 2,5 g%, prognoze ir nelabvēlīga. Hiponatriēmija zem 120 mmol/l, ja tā nav saistīta ar diurētisko līdzekļu lietošanu, arī norāda uz sliktu prognozi. Transamināžu aktivitātei un seruma globulīnu līmenim nav prognostiskas vērtības.
10. Pastāvīga hipoprotrombinēmija, ko pavada spontāna hematomu un zilumu veidošanās, ir slikta prognostiska pazīme.
11. Pastāvīga arteriāla hipotensija (sistoliskais asinsspiediens zem 100 mmHg) ir slikta prognostiska pazīme.
12. Histoloģiskas izmaiņas aknās. Biopsija ļauj novērtēt nekrozes un iekaisuma infiltrācijas smagumu. Taukainas aknu infiltrācijas gadījumā ārstēšana parasti ir efektīva.

[ 182 ], [ 183 ], [ 184 ]