Hronisks D hepatīts

Hronisks D hepatīts ir akūta vīrushepatīta D iznākums, kas rodas kā superinfekcija hroniskiem HBV marķieru nesējiem. HDV infekcijas hroniskizācijas biežums ir 60–70%.

D hepatīta vīrusam ir citopatogēna ietekme uz hepatocītiem, tas pastāvīgi uztur iekaisuma procesa aktivitāti aknās un tādējādi veicina slimības progresēšanu.

Tā kā HDV aktīvu replikāciju regulē HBV klātbūtne, hronisks D hepatīts parasti neattīstās manifestas koinfekcijas rezultātā ar D un B hepatīta vīrusiem. Hronisks D hepatīts rodas latentas koinfekcijas rezultātā un ir īpaši izplatīts HDV superinfekcijas gadījumā ar hronisku HBV infekciju.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Hroniska D hepatīta epidemioloģija

Hroniskā D hepatīta izplatība ir būtiski mainījusies. Ja pirms 1990. gada D hepatīta īpatsvars visu bērnu hroniskā hepatīta struktūrā sasniedza 30%, pēc 5 gadiem - līdz 10, tad pašlaik tas ir tikai 2,6%, ko var izskaidrot ar strauju slimo bērnu skaita samazināšanos, kuri hospitalizēti Maskavas klīnikās no Centrālāzijas, Aizkaukāzijas un Moldovas reģioniem, kas, kā zināms, ir D hepatīta endēmiskie.

Pašlaik hroniskā D hepatīta sastopamība Krievijā ir 1%, savukārt Centrālāzijas valstīs un jo īpaši Turkmenistānā hroniskā D hepatīta īpatsvars hroniskā vīrusu hepatīta vidū ir 8%.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Hroniska D hepatīta patomorfoloģija

Nav konstatētas specifiskas morfoloģiskas izmaiņas, kas raksturīgas hroniskai delta infekcijai. Dažos gadījumos iekaisums aprobežojas ar portālajām zonām, un slimība tiek klasificēta kā labdabīgs hronisks hepatīts ar minimālu un zemu aktivitāti. Lielākajai daļai pacientu ar hronisku B un D hepatītu ir periportāla infiltrācija, kas apvienota ar parenhimatozo šūnu molāru, konfluentu vai tiltiņveida nekrozi. Var būt izteikta intralobulāra infiltrācija.

Delta infekcijas klātbūtnē tiek identificēti trīs hroniska B hepatīta histoloģiskie veidi:

• hronisks augsta aktivitātes hepatīts ar pārsvarā periportālām izmaiņām un mērenu difūzu iekaisumu lobulā (70% pacientu);
• hronisks hepatīts ar tilta nekrozi un lokalizētu hepatocītu bojājumu un fibrozi tilta zonā (20% pacientu);
• hronisks lobulārs hepatīts ar intensīvu lobulāru bojājumu, kas saistīts ar makrofāgu un limfocītu uzkrāšanos sinusoīdos un fokālās hepatocītu nekrozes zonās (10% pacientu).

Parasti delta hepatīta infekcijas gadījumā tiek novērota atsevišķu hepatocītu vai parenhimatozo šūnu grupu eozinofila granulāra deģenerācija. Par iespējamu delta hepatīta vīrusa citopātiskās iedarbības izpausmi tiek uzskatīts histoloģisku pazīmju komplekss hepatocītu smalkas steatozes eozinofilas deģenerācijas veidā kombinācijā ar izteiktu makrofāgu reakciju.

Ir norādīts, ka parenhīmas bojājumu smagums hroniska B un D hepatīta gadījumā ir ievērojami lielāks nekā "tīra" CHB gadījumā.

Hroniska B hepatīta pacientu aknu biopsijās bez delta infekcijas marķieriem tiek uzsvērta statistiski nozīmīgāka mononukleārā hiperplāzija un infiltrācija portāla zonas rajonā un lobulu iekšpusē nekā pacientiem ar CHB. Delta infekcijas izraisīta augsta hroniska hepatīta morfoloģiskās izmaiņas raksturo saistaudu proliferācijas procesu priekšrocība salīdzinājumā ar iekaisuma reakciju aknās. Aknu morfoloģiskajā pētījumā pieaugušiem pacientiem ar CHD, izmantojot K. Ishak et al. (1995) metodi, tika konstatēts, ka patoloģiskā procesa mērena vai augsta aktivitāte novērota gandrīz 90% gadījumu, bet aknu cirozes stadija - 65%. Šie dati saskan ar citu pētnieku rezultātiem, kuri ir pierādījuši ievērojamu aknu bojājuma smaguma pakāpi CHB gadījumā.

Tādēļ pieejamās publikācijas ar delta infekcijas patomorfoloģijas analīzi neļauj izdarīt galīgo secinājumu par jebkādu specifiskumu un izolāciju no HB vīrusa aknu bojājumiem, kas saistīti ar delta hepatīta vīrusu. Ir atsevišķi ziņojumi par hronisku D hepatītu bērnībā.

Bērniem ar hronisku B hepatītu un novērotajiem delta vīrusa seroloģiskajiem marķieriem tika novērots plašs aknu bojājumu diapazons - no hroniska minimālas un zemas aktivitātes hepatīta līdz hroniskam augstas aktivitātes hepatītam ar pāreju uz cirozi; hronisks lobulārs hepatīts netika novērots. Tomēr, salīdzinot aknu morfoloģiskās izmaiņas, ņemot vērā delta vīrusa marķieru klātbūtni vai neesamību, pacientiem ar hronisku D hepatītu tika dokumentēts smagāka iekaisuma procesa pārsvars, salīdzinot ar pacientiem, kuriem bija tikai CHB. Hroniska zemas aktivitātes hepatīta īpatsvars bez anti-delta asins serumā ("tīrais" CHB) tika dokumentēts 32,2% gadījumu. Tādējādi pacientu grupā ar delta infekciju starp hroniska hepatīta morfoloģiskajiem variantiem patoloģisks process ar cirozes tendētu raksturu attīstījās biežāk (40%) nekā pacientu grupā bez delta marķieriem (14,9%) (p<0,05).

Hroniska D hepatīta simptomi

Pastāv divu veidu hroniska delta infekcija: kombinēts hronisks D hepatīts un CHB; CHB, kas saistīts ar HBV nēsāšanu.

Pirmajā variantā hronisks D hepatīts rodas nepārtrauktas aktīvas HBV replikācijas apstākļos, ko dokumentē atbilstošo HBV un HDV marķieru klātbūtne asins serumā.

Hroniskas delta infekcijas otrā varianta atšķirīga iezīme ir pilnvērtīgas HBV replikācijas seroloģisko indikatoru neesamība. Saskaņā ar klīniskajiem novērojumiem 52% pacientu bija augsta hroniskas delta infekcijas otrā varianta varbūtība, jo nevienam no viņiem asins serumā nebija HBeAg, bet bija anti-HBE.

Kas attiecas uz kopējo anti-HBc līmeni, tie tika atklāti visos asins seruma paraugos no pacientiem ar abiem hroniskas delta infekcijas veidiem.

Seroloģisko marķieru profili hroniskā delta infekcijā

Seroloģiskais marķieris	Apvienots CHB un CHB	CHB uz HBV nēsāšanas fona
HBsAg	+	+
HBeAg	+	-
Anti-NVE	-	+
Anti-HBC IgM	+	-
HBV DNS	+	-
HDV RNS	+	+
Anti-HV IgM	+	+
Kopējais anti-HDV līmenis	+	+

Pacientiem ar zemu aktivitāti hronisku D hepatītu galvenās klīniskās pazīmes ir palielinātas aknas, dažreiz palielināta liesa un iespējamie intoksikācijas simptomi noguruma un aizkaitināmības veidā. Dažiem pacientiem ir "zilumi" uz ekstremitātēm, ekstrahepatiskas pazīmes telangiektāzijas vai plaukstu eritēmas veidā. Starp funkcionālajiem aknu testiem vadošās ir mērena hiperenzīmēmija un neliels protrombīna indeksa samazinājums. Pacientiem ar augstu aktivitāti hronisku D hepatītu raksturīgi intoksikācijas simptomi un dispozītiskas parādības. Gandrīz pusei pacientu ir paaugstināts nogurums, emocionāla nestabilitāte un agresivitāte attiecībās ar radiniekiem un vienaudžiem. Saglabājot apetīti, lielākajai daļai pacientu ir diskomforta pazīmes no kuņģa-zarnu trakta, kas izpaužas kā slikta dūša, smaguma sajūta epigastrālajā rajonā un labajā hipohondrijā, kā arī vēdera uzpūšanās. Sklēras dzelte un subikteruss tiek reģistrēti reti. Visiem pacientiem tiek novērota palielināta aknu forma. Pusei pacientu ir palielināta liesa, hemorāģiskais sindroms "zilumu" veidā uz ekstremitātēm, rumpja, īslaicīga deguna asiņošana un ierobežoti petehiāli izsitumi. Bieži sastopamas telangiektāzijas mazu elementu veidā, galvenokārt uz sejas, kakla, rokām, plaukstu eritēma un izteikta disproteinēmija.

Hroniska D hepatīta ar pāreju uz cirozi klīniskās un laboratoriskās izpausmes galvenokārt izpaudās ar izteiktiem intoksikācijas simptomiem, dispepsijas parādībām, ādas un sklēras dzelti, ievērojamu aknu palielināšanos un sablīvēšanos, kas vienmēr atbilda orgāna augstajai ehogenitātei ultraskaņas laikā. Pastāvīgie simptomi bija ievērojama liesas palielināšanās un hemorāģiskas izpausmes ar augstu deguna asiņošanas un petehiālu izsitumu biežumu. Plaukstu eritēma tiek konstatēta gandrīz visiem pacientiem. Līdztekus izteiktiem klīniskajiem simptomiem šiem bērniem ir augsta aknu šūnu enzīmu aktivitāte, straujš protrombīna indeksa un sublimāta titra samazinājums, γ-globulīnu satura palielināšanās asins serumā.

Saskaņā ar D. T. Abdurakhmanova (2004), J. F. Ljava (1995), V. E. Sjutkina (1999) novērojumiem, pieaugušiem pacientiem hroniska D hepatīta un CHF kombinētā gaita ir reta - 10-16% gadījumu. Būtībā tiek atzīmēta B hepatīta vīrusa replikācijas nomākšana ar D hepatīta vīrusu. Tajā pašā laikā CHD klīniskā aina būtiski neatšķiras no CHF klīniskās ainas. Dominē astēniska rakstura sūdzības (vājums, nogurums, miega traucējumi), svara zudums, sāpes un smaguma sajūta labajā hipohondrijā. Dažiem pacientiem novēro dzelti. Bioķīmiskā asins analīze reģistrē ALAT un ASAT aktivitātes palielināšanos 3-10 reizes, dažos gadījumos bilirubīna satura palielināšanos konjugētās frakcijas dēļ, vienlaikus palielinoties GGTP līmenim, kā arī mērenu γ-globulīnu koncentrācijas palielināšanos.

Hroniska D hepatīta gaita un iznākums

Pacientiem ar CHB superinfekcijas gadījumā ar delta hepatīta vīrusu, papildus fulminanta hepatīta attīstības riskam, tāpat kā HBV nesējiem, pastāv ārkārtīgi liela patoloģiskā procesa progresēšanas varbūtība aknās un strauja aknu cirozes attīstība.

Šajā gadījumā izšķir trīs galvenos hroniskā D hepatīta gaitas variantus:

• strauji progresējoša gaita ar dekompensācijas un aknu mazspējas attīstību vairāku mēnešu līdz 2 gadu laikā (5–10% pacientu, galvenokārt psihotropo zāļu lietotājiem);
• relatīvi mierīga un neprogresējoša gaita (15% pacientu);
• smagas aknu fibrozes un cirozes attīstība vairāku gadu laikā ar stabilu stāvokli un dekompensācijas attīstību pēc 10-30 gadiem - 70-80% pacientu.

Pēdējos gados, izvērtējot hroniska D hepatīta gaitu un iznākumu prognozi, arvien lielāka uzmanība tiek pievērsta D hepatīta vīrusa genotipam. Ir noskaidrots, ka I genotipam raksturīgs plašs gaitas variantu spektrs; II genotipam raksturīga viegla, galvenokārt neprogresējoša gaita, bet III genotips ir vissmagākā, straujāk progresējošā gaita ar agrīnu iznākumu aknu cirozē.

Hroniskam D hepatītam raksturīga ilgstoša aktivitātes noturība. Novērošanas periodā no 2 līdz 10 gadiem tikai 24% pacientu novēro pastāvīgu remisiju.

Hroniska B un D hepatīta procesā saistība starp HBV un D hepatītu šķiet neskaidra. Daudzi pētnieki uzsver delta hepatīta vīrusa inhibējošo ietekmi uz HBV aktivitāti. Tajā pašā laikā, pēc citu autoru domām, CHB un CHD var noritēt ilgstoši ar abu patogēnu replikatīvās aktivitātes pazīmēm.

Kā liecina novērojumi, CHB un CHD gadījumā notiek pakāpeniska HBeAg serokonversija par anti-HB, un HBV DNS izzūd, turpinoties delta hepatīta vīrusa replikācijai (delta antigēns saglabājas aknu šūnās un anti-delta antigēns asins serumā augstos titros). Acīmredzot, pilnvērtīga HBV replikācija laika gaitā apstājas, un patoloģiskā procesa aktivitāte aknās saglabājas delta hepatīta vīrusa reprodukcijas dēļ. Šis fundamentālais jautājums prasa turpmāku izpēti.

Hroniska D hepatīta diagnoze

Superinfekcija ar delta hepatīta vīrusu uz hroniskas HB vīrusa infekcijas fona izpaužas ar akūta hepatīta klīniskajiem simptomiem. Izšķiroša nozīme ir iepriekš neesošu anti-delta IgM noteikšanai asins serumā. Diagnostiska nozīme tiek piešķirta HBsAg koncentrācijas samazinājumam delta hepatīta vīrusa superinfekcijas laikā. Starp citiem delta superinfekcijas diagnostikas kritērijiem raksturīga anti-HBc titru samazināšanās vai to pilnīga izzušana.

Svarīgi atzīmēt, ka M. Rizzettо (2000) norāda, ka skaidras delta superinfekcijas klīniskās ainas gadījumā vienīgais vīrusa marķieris var būt delta antigēns aknu audos. Delta superinfekcijas diagnostikas grūtības ir īpaši raksturīgas, ja tā rodas B hepatīta vīrusa nesējiem vai pacientiem ar lēnu hronisku B hepatītu, kuri nezina par savu nēsāšanu vai slimību. Šādos gadījumos HBsAg noteikšana tipiska hepatīta klīniskajā ainā nepārprotami orientē ārstu tikai uz vīrusu B hepatītu, un tikai delta vīrusa marķieru noteikšana un HB5A§ pastāvīga persistence ļauj noteikt pareizu diagnozi.

Iespējama arī trešā situācija, kad delta infekcijas sākums pašreizējā CHB nav zināms un tiek diagnosticēts nākamās klīniskās vai turpmākās izmeklēšanas laikā. Galvenie delta infekcijas kritēriji šajos gadījumos ir anti-delta IgM un kopējā anti-delta noteikšana pastāvīgi augstā titrā. Subklīniskas CHB gadījumā delta infekcijas klātbūtni var noteikt, pamatojoties uz anti-delta noteikšanu paaugstinātā titrā.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]