Hiperbilirubinēmija

Klīnisko stāvokli, ko izraisa žults pigmenta bilirubīna līmeņa paaugstināšanās asinīs, definē kā hiperbilirubinēmiju, kas parasti ir pamatā esošas slimības vai patoloģijas pazīme.

ICD-10 hiperbilirubinēmijai pieaugušajiem ir kods E80.7 - nenoteikts bilirubīna metabolisma traucējums (sadaļā "Vielmaiņas traucējumi"); zīdaiņiem - sadaļā "Noteikti stāvokļi, kas rodas perinatālajā periodā" (kods P59.0 - jaundzimušo dzelte). Savukārt hiperbilirubinēmija bez dzeltes pieminēšanas tiek klasificēta kā novirze no normas, kas konstatēta asins analīzes laikā (kods R17.9).

Epidemioloģija

Saskaņā ar dažiem klīniskajiem pētījumiem, sinonīmās dzeltes hiperbilirubinēmijas izplatība tiek lēsta aptuveni 4–12% no kopējā iedzīvotāju skaita.

46% gadījumu tas ir saistīts ar vīrusu hepatītu; 30% gadījumu – ar alkohola izraisītu aknu slimību; 2% gadījumu – ar hemolītisko anēmiju un 2% gadījumu – ar Žilbēra sindromu.

Paaugstināts bilirubīna līmenis asinīs, ko izraisa vīrusu hepatīts, parasti novērojams jauniem pacientiem, bet aknu cirozes un aknu vēža gadījumā – gados vecākiem cilvēkiem.

Pirmajās dzīves dienās aptuveni 60–80 % no visiem veseliem jaundzimušajiem, kas dzimuši laikā, attīstās zināma hiperbilirubinēmija, un divās trešdaļās gadījumu – fizioloģisku iemeslu dēļ.

Un gandrīz 10% zīdaiņu, kas baro bērnu ar krūti, pirmajās nedēļās pēc dzimšanas piedzīvo pastāvīgu dzelti (Lūsijas-Driskolas sindromu).

Cēloņi hiperbilirubinēmija

"Beigušos" sarkano asins šūnu dabiskās vielmaiņas sadalīšanās – fizioloģiskās hemolīzes – laikā tiek iznīcināts arī skābekli pārnēsājošais asins pigments hemoglobīns, kas sastāv no olbaltumvielām un hēma (dzelzi saturoša neolbaltumvielu komponente). Hēma sadalīšanās laikā vispirms veidojas žults pigments biliverdīns, un pēc tam ar mononukleārās fagocītu sistēmas makrofāgu enzīmu palīdzību aknās veidojas bilirubīns. Tas nonāk žultī un līdz ar to zarnās; nenozīmīga daļa nonāk asinīs, kur tā saturs parasti nepārsniedz 1–1,2 mg/dl (17 μmol/litrā).

Bet dažu slimību un patoloģiju gadījumā šis rādītājs var būt patoloģiski augsts. Tas nozīmē, ka paaugstināts bilirubīna līmenis asinīs nav slimība, bet gan patoloģiska procesa pazīme - bilirubīna metabolisma pārkāpums.

Tās cēloņi parasti tiek iedalīti ekstrahepatiskos un intrahepatiskos. Intrahepatiskie cēloņi ir šādi:

• vīrusu (A, B, C, D, E, HSV), alkohola, autoimūna, zāļu izraisīta hepatīta;
• intrahepatiska holestāze - žults stagnācija;
• Alkohola izraisīta aknu slimība;
• distrofiskas izmaiņas aknās un to disfunkcija, jo īpaši taukainas aknu slimības, kā arī aknu cirozes un audzēju gadījumā;
• sarkoidoze un aknu amiloidoze.

Eksperti hiperbilirubinēmijas ekstrahepatiskajiem cēloņiem piedēvē sekojošo:

• žultsvadu iekaisums, kas noved pie to stenozes;
• holelitiāze - žultsakmeņu slimība;
• kopējā žultsvada akmeņi (choledochus);
• ekstrahepatiska žults stāze, kas rodas kopējā žultsvada vai aizkuņģa dziedzera cistas dēļ, kā arī žults ceļu sfinkteru disfunkcijas dēļ;
• akūts un hronisks aizkuņģa dziedzera iekaisums - pankreatīts;
• ļaundabīgi žultspūšļa, žultsvadu vai aizkuņģa dziedzera audzēji;
• hemolītiskā anēmija (saistīta ar pastiprinātu sarkano asinsķermenīšu iznīcināšanu);
• zāļu izraisīta hemolītiskā anēmija.

Hiperbilirubinēmija grūtniecības laikā, no kuras divas trešdaļas rodas trešajā trimestrī, var būt gan akmeņu klātbūtnes žultspūslī, gan lēnas žults aizplūšanas - grūtniecības intrahepatiskās holestāzes - un paātrinātas sarkano asinsķermenīšu hemolīzes HELLP sindromā - preeklampsijas komplikācijas - rezultāts.

Lasiet arī:

• Paaugstināta bilirubīna līmeņa asinīs cēloņi
• Dzeltes cēloņi

Riska faktori

Bilirubīna metabolisma traucējumu risks, palielinoties tā līmenim sistēmiskajā asinsritē, palielinās, ja:

• parazitāras etioloģijas iekaisuma procesi aknās (infekcijas gadījumā ar kaķu trūciņām, ehinokoku, fasciolu, leišmānām, šistosomām utt.);
• alkohola ļaunprātīga izmantošana;
• ļaundabīgi žultspūšļa vai aknu audzēji, kā arī leikēmija;
• iedzimta hemolītiskā anēmija, autoimūna hemolītiskā anēmija un sirpjveida šūnu anēmija;
• skābju-bāzes līdzsvara pārkāpums organismā - vielmaiņas acidoze;
• aknu sintezētā albumīna līmeņa pazemināšanās asinīs – hipoalbuminēmija;
• hemolītiska transfūzijas reakcija;
• sepse;
• Aknu transplantācijas atgrūšanas sindroms.

Bērniem šādi faktori var būt: iedzimts B hepatīts; iedzimta aknu fibroze; Karoli sindroms vai slimība (iedzimta intrahepatisko žultsvadu lūmena palielināšanās); vielmaiņas slimības; neefektīva eritropoēze un kaulu smadzeņu hiperplastiskums (piemēram, mielodisplastiskā sindroma gadījumā).

Pathogenesis

Hiperbilirubinēmijas attīstības pamatā ir bilirubīna metabolisma traucējumi, un šī klīniskā stāvokļa patogenezi izraisa vai nu nespēja pareizi pārveidot sarkano asinsķermenīšu sabrukšanas produktu, vai arī problēmas ar tā izvadīšanu no organisma (žultsvadu nosprostojuma vai aknu šūnu bojājumu dēļ), vai arī paātrināta sarkano asinsķermenīšu sabrukšana (pastiprināta hemolīze).

Kopējais bilirubīna līmenis asinīs ir netiešs (brīvs, nesaistīts vai nekonjugēts) un tiešs (saistīts vai konjugēts) bilirubīns. Atkarībā no tā, kura no tām līmenis asinīs ir patoloģiski augsts, pastāv dažādi šī klīniskā stāvokļa veidi:

• netieša hiperbilirubinēmija vai nekonjugēta hiperbilirubinēmija (ar brīvā bilirubīna saturu vairāk nekā 85%);
• tieša hiperbilirubinēmija vai konjugēta hiperbilirubinēmija.

Kas ir bilirubīna konjugācija? Vidēji pieaugušais saražo 4 mg bilirubīna uz katru ķermeņa masas kilogramu. Aknu šūnās enzīma UDP-glikuroniltransferāzes (uridīna difosfāta glikuronoziltransferāzes vai UDPGT) darbības rezultātā notiek fizioloģiskos šķidrumos nešķīstoša, bet taukos šķīstoša brīvā jeb netiešā bilirubīna saistīšanās jeb konjugācija (no latīņu conjugatio - savienojums) ar glikuronskābi (beta-D-glikuronskābi). Šis process ir pazīstams kā glikuronidācija jeb glikuronkonjugācija, kurā piedalās ne tikai bilirubīns: savienojoties ar šo skābi (kas veido šķīstošus glikuronīdus), no organisma tiek izvadītas eksogēnas un endogēnas izcelsmes kaitīgās vielas, kā arī zāļu metabolīti.

Tādējādi bilirubīns no brīvā stāvokļa pāriet saistītā formā: konjugētā bilirubīna forma - tiešais bilirubīns asinīs (bilirubīna diglikuronīds) šķīst ūdenī un ir mazāk toksisks organismam. Ar MRP2 proteīna (vairāku zāļu rezistences) palīdzību tas tiek transportēts caur hepatocītu plazmas membrānām un nonāk žults kapilāros. No šejienes kopā ar žulti konjugētais bilirubīns tiek izdalīts tievajās zarnās, kur nenozīmīga tā daļa tiek reabsorbēta un atgriezta aknās, bet lielākā daļa tiek filtrēta caur nierēm un izvadīta no organisma ar urīnu. Daļa no nekonjugētā bilirubīna ar žulti nonāk zarnās, kur zarnu mikrobiotas enzīmu ietekmē tas tiek pārveidots par sterkobilīnu (kas izdalās ar fekālijām) un urobilīnu, kas tiek izvadīts ar urīnu.

Nekonjugētas hiperbilirubinēmijas patogeneze Gilberta un Kriglera-Nadžara sindromos ir tieši saistīta ar bilirubīna konjugācijas pārkāpumu UDFGT enzīma deficīta dēļ.

Hepatīta, dažādas izcelsmes aknu iekaisuma, intrahepatiskas un ekstrahepatiskas žults stāzes, kopējā žultsvada vai žultsvadu sašaurināšanās gadījumā rodas problēmas ar konjugētā bilirubīna izvadīšanu, kas noved pie konjugētās (tiešās) hiperbilirubinēmijas. Turklāt šo patoloģiju gadījumā tiek aktivizēts lizosomu enzīms beta-glikuronidāze, kas noved pie bilirubīna glikuronīdu dekonjugācijas un brīvā bilirubīna līmeņa paaugstināšanās asinīs.

Patofizioloģiskais mehānisms paaugstinātam bilirubīna līmenim asinīs Dubina-Džonsona un Rotora sindromos tiek izskaidrots arī ar organisma spējas izvadīt bilirubīnu samazināšanos, un pacientiem ar šīm novirzēm ir konjugēta intermitējoša vai hroniska hiperbilirubinēmija. Un visi šie sindromi ir iedzimta vai iedzimta hiperbilirubinēmija.

Visos sindromos ar ģenētiski noteiktu aknu enzīma UDFGT deficītu un transporta olbaltumvielu gēnu mutācijām attīstās hroniska hiperbilirubinēmija.

Nekonjugēta nehemolītiska hiperbilirubinēmija šajos pašos sindromos tiek definēta kā funkcionāla hiperbilirubinēmija vai labdabīga hiperbilirubinēmija. Bilirubīna līmeņa paaugstināšanās asinīs ir saistīta ar mērenu transamināžu un sārmainās fosfatāzes līmeņa paaugstināšanos ar hronisku vai pārejošu dzelti bez strukturālām izmaiņām aknās un disfunkcijas, kā arī bez žults stāzes un pastiprinātas eritrocītu sadalīšanās.

Hemolītiskā hiperbilirubinēmija attiecas uz netiešu hiperbilirubinēmiju ar palielinātu bilirubīna veidošanos paātrinātas vai pastiprinātas eritrocītu sadalīšanās laikā (tostarp nepietiekamas iepriekš minēto eritrocītu enzīmu - G6PD un piruvātkināzes - sintēzes dēļ). Tāpat kā hemolītiskās anēmijas gadījumos, aknas vienkārši netiek galā ar liela daudzuma bilirubīna konjugāciju un pārveidošanu ar glikuronskābi, un tas noved pie nekonjugētā bilirubīna līmeņa paaugstināšanās.

Simptomi hiperbilirubinēmija

Paaugstināts bilirubīna līmenis asinīs (vairāk nekā 2 mg/dl jeb 34 μmol/litrā) izpaužas kā dzelte, kuras pirmās pazīmes ir ādas, gļotādu un acu baltumu dzelte (dzelte) (nekonjugēta bilirubīna nogulsnēšanās dēļ), kā arī tumšs urīns, mainījusies fekāliju krāsa un niezoša āda. Visa informācija atrodama publikācijā - Dzeltes simptomi.

Nekonjugēta hiperbilirubinēmija izpaužas kā suprahepatiska (hemolītiska) dzelte, savukārt konjugētai hiperbilirubinēmijai raksturīga gan aknu (parenhimatoza) dzelte ar aknu darbības traucējumiem, gan subhepatiska (mehāniska) dzelte ar tauku klātbūtni izkārnījumos (steatoreju), sāpēm vēderā, sliktu dūšu, vemšanu un svara zudumu.

Hiperbilirubinēmijas pakāpi nosaka kopējā bilirubīna maksimālā koncentrācija asins serumā:

• pirmajā posmā kopējā bilirubīna līmenis ir robežās no 12 līdz 15 mg/dl;
• otrās pakāpes gadījumā – 15–20 mg/dl;
• trešajā pakāpē – 20–30 mg/dl;
• ceturtajā pakāpē kopējā bilirubīna līmenis serumā ir ˃ 30 mg/dl.

Dzeltes klīnisko ainu ar acu sklēras dzeltēšanu vislabāk novērtēt, kad seruma bilirubīna līmenis ir >2,5-3 mg/dl.

Komplikācijas un sekas

Dažiem pacientiem ar dzelti nav nekādu ilgtermiņa seku un viņi pilnībā atveseļojas; citiem hiperbilirubinēmija un dzeltes parādīšanās var būt pirmā dzīvībai bīstama stāvokļa pazīme.

Komplikācijas veids un seku smagums atšķiras atkarībā no paaugstinātā bilirubīna līmeņa asinīs pamatcēloņa, kas izraisīja dzelti.

Iespējamās komplikācijas pieaugušajiem ir: anēmija, hronisks hepatīts, elektrolītu līdzsvara traucējumi, asiņošana, aknu darbības traucējumi un nieru mazspēja.

Starp iespējamām hiperbilirubinēmijas komplikācijām grūtniecības laikā eksperti ietver priekšlaicīgas dzemdības; K vitamīna deficītu ar smagas asiņošanas risku dzemdību laikā samazinātas asins recēšanas dēļ; augļa distresu; mekonija iekļūšanu augļūdeņos; elpošanas problēmas jaundzimušajam.

Jaundzimušajiem visnopietnākā komplikācija ir smadzeņu darbības traucējumi. Lieta ir tāda, ka nekonjugēts bilirubīns ir neirotoksisks, un, kad tā līmenis sistēmiskajā asinsritē ievērojami palielinās (˃ 20–25 mg/dl), tas iekļūst hematoencefāliskā barjerā smadzenēs un nosēžas to bazālajos un subkortikālajos kodolos, izraisot centrālās nervu sistēmas bojājumus. Jaundzimušajiem šo komplikāciju sauc par kodolu dzelti, un lielākajai daļai izdzīvojušo rodas cerebrālā trieka, kā arī dzirdes un redzes traucējumi.

Diagnostika hiperbilirubinēmija

Hiperbilirubinēmijas diagnoze ietver anamnēzes (ieskaitot ģimenes anamnēzi) ievākšanu un fizisko pārbaudi, kā arī laboratoriskos testus: asins analīzes (vispārējās analīzes, hemoglobīna un albumīna līmenis, kopējais bilirubīna daudzums asinīs); asins analīzes aknu funkcionālajiem testiem (galveno aknu enzīmu aktivitātes noteikšana), sārmainās fosfatāzes, UDP-glikuroniltransferāzes (UDP-glikuroniltransferāzes), hepatīta vīrusa antigēnu, alfa-1 antitripsīna, Kūmbsa antiglobulīna testu noteikšana.

Tiek izmantota instrumentālā diagnostika: aknu un žultsvadu rentgenogrāfija, holescintigrāfija, ultraskaņas holecistogrāfija, radioizotopu hepatobiliārā scintigrāfija, vēdera dobuma ultraskaņa (DT vai MRI).

Diferenciālā diagnoze

Hiperbilirubinēmijas diferenciāldiagnozē jāiekļauj iedzimti un iegūti bilirubīna metabolisma traucējumi, tā intrahepatiskie un ekstrahepatiskie cēloņi, hemoglobinūrija un citas hemoglobinopātijas, zāļu izraisīta dzelte utt.

Plašāku informāciju skatiet sadaļā – Dzeltes diagnostika

Profilakse

Vai pieaugušajiem ir iespējams novērst hiperbilirubinēmiju un dzelti? Vakcinācija var palīdzēt novērst A un B hepatītu. Lai novērstu žultsakmeņu veidošanos žultspūslī, ir nepieciešams normalizēt holesterīna līmeni asinīs un zaudēt liekos kilogramus, izvairīties no treknas un ceptas pārtikas, kā arī vairāk vingrot. Ja nelietosiet ļaunprātīgi alkoholu, nebūs alkohola hepatīta vai alkohola izraisītas aknu slimības draudu.

Turklāt zāles jālieto tikai pēc ārsta norādījuma un tikai saskaņā ar norādījumiem, lai novērstu iespējamus aknu bojājumus.

Ievērojot higiēnas noteikumus, ir vieglāk izvairīties no parazītu invāzijas, kas ietekmē aknas.

Lai novērstu hiperbilirubinēmiju un dzelti jaundzimušajiem ar negatīvu Rh faktoru, māte noteiktos laikos veic Rh izoimunizāciju, ieviešot anti-Rh imūnglobulīnu.

Prognoze

Prognoze pacientiem ar hiperbilirubinēmiju un dzelti ir atkarīga no paaugstinātā bilirubīna līmeņa asinīs pamatcēloņa: ja cēloni var novērst, tas ir labvēlīgi. Taču stāvokļa smagums, komplikāciju attīstība un citu slimību klātbūtne var būt izšķiroša loma individuālās prognozes noteikšanā.

Zīdīšanas sindroma (Lūsijas-Driskolas sindroma) prognoze ir labvēlīga, jo dzelte pati par sevi izzūd līdz bērna 2,5–3 mēnešu vecumam.

Ar jaundzimušo fizioloģisko dzelti zīdaiņi arī atveseļojas, lai gan aptuveni 10% zīdaiņu pastāvīgi ir augsts bilirubīna līmenis, kas var izraisīt nopietnas komplikācijas.