Aknu amiloidozi

Amiloidoze parasti ir sistēmiska, vispārēja patoloģija, kam raksturīga amiloīda (specifiska glikoproteīna) uzkrāšanās audos un sekojoši normālas orgānu funkcijas traucējumi. Aknu amiloidoze ir daudz retāk sastopama nekā nieru un liesas amiloidoze [ 1 ], bet gandrīz vienmēr pavada sistēmiskus organisma bojājumus. Neviena no esošajām attēlveidošanas metodēm nevar specifiski pierādīt amiloīda klātbūtni. Pat ja ir aizdomas par klīnisku un radioloģisku izpēti, amiloidozes diagnoze ir atkarīga no audu biopsijas, lai apstiprinātu amiloīda nogulšņu klātbūtni. [ 3 ] Ārstēšana ir sarežģīta, visaptveroša un ietver imūnsupresīvus un simptomātiskus pasākumus. Smagos gadījumos var būt nepieciešama aknu transplantācija.

Epidemioloģija

Ārstēšanas panākumi tieši atkarīgi no savlaicīgas slimības diagnostikas, kas izraisa olbaltumvielu-polisaharīdu kompleksa (amiloida) veidošanos dažādos orgānos un aknās. Kā liecina prakse, amiloidozi ir grūti pieņemt vai aizdomas par to, lai gan to ir iespējams identificēt un apstiprināt. Fakts ir tāds, ka vairāk nekā 80% neatpazītu gadījumu slimība klīniski maskējas ar aknu patoloģiju. Visefektīvākā diagnostikas metode ir biopsija.

Aknu amiloidoze ir retāka problēma, salīdzinot ar nieru amiloidozi. Tajā pašā laikā visus aknu bojājumu gadījumus pavada citu orgānu bojājumi. Visbiežāk patoloģija galvenokārt skar aknu triādes strukturālās daļas, kas nosaka simptomu minimālo un nespecifisko raksturu. Hepatocelulārā deficīta un portālās hipertensijas klīniskā un morfoloģiskā aina izpaužas difūzā un intralobulārā patoloģijas tipā.

Aknu biopsija ir pamatota, ja ir hepatomegālija bez iepriekšējiem aknu darbības simptomiem un ja nav nefrotiskā sindroma.

Difūza aknu iesaistīšanās ir novērojama aptuveni 25% gadījumu, un 75% pacientu ir skarti tikai portālie trakti.

Primārā amiloidoze skar aknas 90% gadījumu, savukārt sekundārā amiloidoze skar aknas tikai 47% gadījumu.

Izolēta aknu bojājuma sastopamība ir ārkārtīgi reta. Nieres (aptuveni 93% gadījumu), liesa (72%), sirds (57%), aizkuņģa dziedzeris (36%), virsnieru dziedzeri (29%), zarnas un plaušas (katra 21%) parasti tiek skartas sinhroni.

Sievietes saslimst ar šo slimību gandrīz divreiz biežāk nekā vīrieši. Amiloidozes pacientu vidējais paredzamais dzīves ilgums ir 52–64 gadi.

Cēloņi aknu amiloidozi

Amiloidoze rodas, veidojoties un uzkrājoties kompleksam polisaharīdu-olbaltumvielu kompleksam - amiloīdam - aknu audos. Primārā bojājuma rašanās problēma līdz šim nav pietiekami pētīta. Runājot par sekundāro patoloģiju, tās parādīšanās parasti ir saistīta ar šādām slimībām:

• Hroniski infekcijas procesi (tuberkuloze, sifiliss, aktinomikoze);
• Strutaini iekaisuma procesi (mikrobiāls endokardīts, osteomielīts, bronhektātiska slimība utt.);
• Ļaundabīgas slimības (leikēmija, viscerālais vēzis, limfogranulomatoze).

Amiloidozes reaktīvā forma ir sastopama pacientiem ar vienlaicīgu aterosklerozi, reimatoloģiskām slimībām (Behtereva slimību, reimatoīdo artrītu), psoriāzi, hroniskiem iekaisuma un multisistēmiskiem procesiem (tostarp sarkoidozi). Galvenie riska faktori: iedzimta predispozīcija, šūnu imunitātes traucējumi, hiperglobulinēmija.

Pathogenesis

Pastāv vairāki pieņēmumi par aknu amiloidozes izcelsmi. Lielākā daļa speciālistu pieturas pie disproteinozes versijas, slimības imunoloģiskās un mutācijas rakstura, kā arī lokālās šūnu ģenēzes. Šūnu ģenēzes versija ietver izmaiņas reakcijās, kas darbojas šūnu līmenī (fibrilāru amiloidozes prekursoru veidošanās makrofāgu kompleksa ietekmē), lai gan amiloidoze veidojas un uzkrājas ārpus šūnu struktūrām.

Disproteinozes versija ir balstīta uz faktu, ka amiloīds ir nepareizas olbaltumvielu metabolisma produkts. Problēmas pamata patogenētiskā saikne ir disproteinēmija un hiperfibrinogēnija, kas noved pie rupji izkliedētu olbaltumvielu un paraproteīnu frakciju uzkrāšanās plazmā.

Saskaņā ar imunoloģisko versiju amiloīda veidošanos izraisa antigēna-antivielu reakcija, kur audu sabrukšanas produkti vai svešas olbaltumvielas darbojas kā antigēni. Amiloīda uzkrāšanās galvenokārt notiek antivielu veidošanās un pārmērīgas antigēnu klātbūtnes zonā.

Visticamākā versija, ko zinātnieki uzskata par mutāciju teoriju, kurā ņemti vērā dažādi mutagēni faktori, kas var izraisīt olbaltumvielu sintēzes traucējumus.

Amiloīds ir sarežģīts hipoproteīns, kas sastāv no globulāriem un fibrilāriem proteīniem, kas apvienoti ar polisaharīdiem. Amiloīda uzkrāšanās ietekmē asinsvadu tīkla intimu un adventitiju, parenhimatozo orgānu stromu, dziedzeru struktūru utt. Amiloīda uzkrāšanās neizraisa funkcionālus bojājumus. Nelielas uzkrāšanās neizraisa funkcionālus traucējumus, bet intensīvas amiloīda klātbūtnes gadījumā palielinās aknu apjoms, mainās orgāna izskats, attīstās funkcijas trūkums.

Aknu amiloidozi raksturo amiloīdu fibrilu nogulsnēšanās Disē telpā, kas parasti sākas periportālajā rajonā, lai gan dažreiz tā ir centrilobulāra un var nogulsnēties arī aknu asinsvados. [ 4 ], [ 5 ] Smagos gadījumos amiloīdu nogulsnēšanās izraisa hepatocītu spiediena atrofiju, kas novērš žults izplūšanu, kā rezultātā rodas holestāze, vai var bloķēt sinusoidus, kā rezultātā rodas portāla hipertensija. [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Simptomi aknu amiloidozi

Aknu amiloidozes klīniskā aina ir daudzveidīga un atkarīga no amiloīdu uzkrāšanās intensitātes, to bioķīmiskajām īpašībām, patoloģiskā procesa ilguma, orgānu bojājumu pakāpes un to funkcionālā stāvokļa pārkāpuma.

Amiloidozes latentā stadijā, kad amiloīdu uzkrāšanos aknās var noteikt tikai ar mikroskopisku izmeklēšanu, pirmās slimības pazīmes nav. Turpinot attīstību un palielinoties orgāna funkcionālajam deficītam, simptomatoloģija progresē.

Aknas pakāpeniski sabiezē, palielinās. Ar palpācijas metodi var sataustīt izmainītas, bet gludas un nesāpīgas orgāna robežas. Reti patoloģiju pavada sāpes zemribu rajonā labajā pusē, dispepsija, liesas palielināšanās, ādas, gļotādu un sklēras dzeltēšana, hemorāģiskais sindroms.

Raksturīgākie aknu amiloidozes simptomi: [ 9 ], [ 10 ]

• Amiloido uzkrāšanās aknās izraisa hepatomegāliju 33–92 % pacientu;
• Viegla dzelte
• Portāla hipertensija;
• Vidēji smaga vai smaga holestāze.

Tā kā amiloidoze ļoti reti skar tikai vienu orgānu, parasti ir papildu simptomi:

• Nieru bojājuma gadījumā attīstās nefrotiskais sindroms un arteriāla hipertensija ar turpmāku nieru mazspēju, tūsku, dažreiz nieru vēnu trombozi, leikocitūriju, hematūriju, hipoproteinēmiju, azotēmiju un tā tālāk;
• Kad tiek skarta sirds, attīstās stāvoklis, kas līdzīgs ierobežojošai kardiomiopātijai (ritma traucējumi, kardiomegālija, pieaugošs sirds deficīts, vājums un aizdusa, tūska, retāk - šķidruma uzkrāšanās vēdera un pleiras dobumā, perikardīts);
• Ja tiek skarts gremošanas trakts, var rasties makroglossija, vājums un barības vada peristaltika, slikta dūša un grēmas, aizcietējums vai caureja utt.;
• Kad tiek skarta aizkuņģa dziedzera darbība, rodas hroniska pankreatīta simptomi;
• Ja ir iesaistīts muskuļu un skeleta mehānisms, attīstās simetrisks poliartrīts, karpālā kanāla sindroms, miopātijas, un, ja tiek skarta nervu sistēma, tiek konstatētas polineiropātijas, paralīze, ortostatiski zems asinsspiediens, pastiprināta svīšana, demence.

Ja patoloģiskā reakcija izplatās uz ādas, uz sejas, kakla, ādas krokām parādās daudzas vaska plāksnes. Iespējama neirodermīta, sarkanās plakanšūnu drudža, sklerodermijas aina.

Vairāku amiloīdu bojājumu kombinācija un simptomu daudzveidība ievērojami apgrūtina aknu amiloidozes identificēšanu un prasa visaptverošu un pilnīgu diagnozi.

Veidlapas

Saskaņā ar PVO klasifikāciju izšķir piecus amiloidozes veidus:

• AL (primārā);
• AA (sekundārā);
• ATTR (iedzimta un senila sistēmiska);
• Aβ2M (pacientiem, kuriem tiek veikta hemodialīze);
• AIAPP (pacientiem ar insulīnneatkarīgu cukura diabētu);
• AB (Alcheimera slimības gadījumā);
• AANF (senila priekškambaru amiloidoze).

Pastāv lokāla aknu amiloidoze, bet biežāk tā ir sistēmiska bojājuma forma, kurā patoloģiskajā procesā tiek iesaistītas arī nieres, sirds, liesa, nervu sistēma, kā arī citi orgāni un audi.

Komplikācijas un sekas

Sistēmiska amiloidoze pakāpeniski noved pie akūtu patoloģisku procesu attīstības, kas savukārt var izraisīt nāvi. Starp visbiežāk sastopamajām un dzīvībai bīstamākajām komplikācijām ir šādas:

• Biežas infekcijas (baktēriju, vīrusu) patoloģijas, tostarp pneimonijas, pielonefrīts, glomerulonefrīts;
• Hroniska aknu un nieru mazspēja;
• Hroniska sirds mazspēja (var būt pirms miokarda infarkta);
• Hemorāģiski insulti.

Venozā tromboze rodas olbaltumvielu uzkrāšanās un nogulsnēšanās rezultātā uz vēnu sieniņām. Skarto asinsvadu lūmenis sašaurinās, attīstās orgānu mazspēja. Laika gaitā, ilgstošas hiperproteinēmijas fonā, asinsvads var pilnībā noslēgties. Jebkura no komplikācijām var izraisīt nelabvēlīgu iznākumu - nāvi.

Diagnostika aknu amiloidozi

Ja ir aizdomas par aknu amiloidozi, diagnostikas pasākumi tiek veikti pēc obligātām konsultācijām gan ar gastroenterologu un terapeitu, gan ar reimatologu, kardiologu, dermatologu, neirologu, urologu. Ir svarīgi vispusīgi izvērtēt anamnēzes datus un klīniskās izpausmes, veikt visaptverošu laboratorisko un instrumentālo diagnostiku.

Analīzes obligāti ietver urīna un asins analīzes. Aknu amiloidozes gadījumā bieži tiek konstatēta leikocitūrijas kombinācija ar proteinūriju un cilindrūriju, bet hipoproteinēmija - ar hiperlipidēmiju, anēmiju, hiponatriēmiju un hipokalcēmiju, samazinātu trombocītu skaitu. Paraproteīni tiek konstatēti urīnā un seruma elektroforēzē.

Instrumentālā diagnostika ietver:

• EKG, atbalss;
• Vēdera dobuma ultraskaņa;
• Kuņģa, barības vada rentgena uzņēmumi;
• Irrigogrāfija, bārija rentgena stari;
• Endoskopija.

Aknu amiloidozes radioloģiskie atradumi ietver nespecifisku hepatomegāliju, palielinātu ehogenitāti ultraskaņā vai blīvumu datortomogrāfijā (DT), kā arī palielinātu T1 signāla intensitāti magnētiskās rezonanses attēlveidošanā (MRI). [ 12 ] Scintigrāfija ar Tc-99m saistītiem indikatoriem uzrāda heterogēnu uzsūkšanos, taču tā nav specifiska. [ 13 ], [ 14 ] Ir pierādīts, ka GC palielina aknu stingrību, ko mēra ar elastogrāfiju; [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], taču ir maz gadījumu ziņojumu. Magnētiskās rezonanses elastogrāfija (MRE) pašlaik ir precīzākā neinvazīvā metode aknu fibrozes noteikšanai un stadijas noteikšanai, [ 18 ], [ 19 ] MRE ir noderīga progresēšanas noteikšanai, atbildes reakcijai uz ārstēšanu un aknu dekompensācijas prognozēšanai pacientiem ar aknu fibrozi. [ 20 ]

Aknu amiloidozi ultraskaņas izmeklējumā ir grūti noteikt: tiek noteikts orgāna palielinājums, specifiskākajai hepatomegālijai pārsniedzot 15 cm. Ultraskaņas kontrolē tiek veikta biopsija, kas kļūst par noteicošo indikatoru diagnozei. Izmantojot īpašu adatu, tiek ņemts neliels daudzums aknu audu, pēc tam to iekrāso ar īpašu krāsvielu un pārbauda mikroskopā, kas ļauj tieši redzēt amiloīda nogulsnes.

Galīgā diagnoze tiek noteikta tikai pēc amiloīdu fibrilu noteikšanas aknu un citu orgānu audos. Ģenētiski noteiktais amiloidozes veids tiek noteikts, rūpīgi pārbaudot ciltsrakstu ģenētiski medicīnisko pārbaudi.

Diferenciālā diagnoze

Amiloidoze ir jāapsver visiem pacientiem ar nieru proteinūrijas, restriktīvas kardiomiopātijas, autonomās vai perifērās neiropātijas un hepatomiēlijas kombināciju, pat ja nav monoklonālā paraproteīna. Amiloidozes veida pārbaude ir ļoti svarīga, jo dažādu etioloģiju bojājumu ārstēšana ir ļoti atšķirīga.

Histoloģiskā diagnoze ietver krāsošanu ar Kongo sarkano krāsu, kam seko mikroskopiska izmeklēšana polarizējošā gaismā. Ieteicams vienlaikus paņemt vairāku audu paraugu biopsiju. Ja krāsošanas rezultāts ir pozitīvs, tiek veikta imūnhistoķīmiskā analīze, izmantojot monoklonālās antivielas pret prekursorproteīniem, lai noteiktu amiloīda veidu.

DNS analīze tiek veikta, lai atšķirtu primāro amiloidozi no dažādām ģenētiski noteiktas amiloidozes variācijām. Amiloidās fibrillas var izolēt no biopsijas paraugiem un sadalīt atsevišķās aminoskābēs.

Papildu pētījumi plazmas šūnu diskrāzijas noteikšanai:

• Asins un urīna seruma olbaltumvielu elektroforēze;
• Brīvo vieglo ķēžu imūnanalīze;
• Seruma olbaltumvielu imunofiksācija (imunoblotings);
• Kaulu smadzeņu aspirācija un trepanobiopsija.

Aknu amiloidozes diagnostika ir ilgs un darbietilpīgs process, kam nepieciešama pastiprināta speciālistu uzmanība un kvalitatīvs klīniku un laboratoriju aprīkojums.

Profilakse

Tā kā trūkst informācijas par aknu amiloidozes patogenezi, speciālisti nevar izstrādāt specifisku slimības profilaksi. Tāpēc galvenie centieni tiek samazināti līdz jebkādu hronisku patoloģiju, kas var izraisīt traucējumu attīstību, savlaicīgai atklāšanai un ārstēšanai. Ja ģimenē ir jebkādas lokalizācijas amiloidozes gadījumi, ieteicams sistemātiski apmeklēt ārstus, lai veiktu ambulatorās pārbaudes.

Kopumā preventīvie pasākumi ietver savlaicīgu infekcijas slimību, īpaši to, kurām ir tendence pāriet hroniskā procesā, likvidēšanu. Runa ir par tuberkulozes, plaušu infekciju u.c. attīstības novēršanu. Ir svarīgi savlaicīgi atklāt un atbilstoši ārstēt streptokoku infekcijas, kas var kļūt par hronisku autoimūnu iekaisuma procesu cēloni. Mēs runājam par skarlatīnu, streptokoku tonsilītu u.c.

Ja pacientam jau ir autoimūna slimība, viņam sistemātiski jākonsultējas ar ārstu, jānovēro patoloģijas aktivitāte, jālieto nepieciešamās zāles, kā noteicis ārsts, jāpielāgo devas atbilstoši indikācijām.

Prognoze

Pacientu ar aknu amiloidozi prognoze ir nelabvēlīga. Slimība progresē lēni, bet nepārtraukti, kas galu galā izraisa skarto orgānu disfunkciju un letālu iznākumu - jo īpaši orgānu mazspējas dēļ.

Pacienti ar sistēmisku patoloģiju galvenokārt mirst hroniskas nieru mazspējas attīstības rezultātā, lai gan dažos gadījumos hemodialīze vai nepārtraukta ambulatorā peritoneālā dialīze uzlabo šādu pacientu prognozi. Pacientu, kuriem tiek veikta hemodialīze, izdzīvošanas rādītāju neatkarīgi no tās veida var salīdzināt ar cilvēkiem ar citām sistēmiskām patoloģijām un cukura diabētu.

Galvenais nāves cēlonis hemodialīzes laikā ir sirds un asinsvadu sistēmas komplikāciju attīstība.

Aknu transplantācija jau sen tiek uzskatīta par vienu no galvenajām slimības ārstēšanas metodēm, un visoptimistiskākie izdzīvošanas rādītāji tiek novēroti pacientiem, kuru vecums nepārsniedz 50 gadus (ar nosacījumu, ka patoloģiskais process ir īslaicīgs un ķermeņa masas indekss ir normāls). Pacientiem ar aknu amiloidozi kombinācijā ar perifēro neiropātiju ir nedaudz sliktāka prognoze.