Plaušu vēzis

Plaušu vēzis ir ļaundabīgs plaušu audzējs, ko parasti klasificē kā sīkšūnu vai nesīkšūnu vēzi. Cigarešu smēķēšana ir galvenais riska faktors lielākajai daļai audzēja veidu. Simptomi ir klepus, diskomforts krūtīs un retāk hemoptīze, taču daudziem pacientiem nav simptomu, un dažiem attīstās metastāzes. Diagnozi aizdomas tiek konstatētas, veicot krūškurvja rentgenogrāfiju vai datortomogrāfiju, un to apstiprina biopsija. Ārstēšana ietver ķirurģisku iejaukšanos, ķīmijterapiju un staru terapiju. Neskatoties uz terapijas sasniegumiem, prognoze ir slikta, un uzmanība jāpievērš agrīnai atklāšanai un profilaksei.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Epidemioloģija

Amerikas Savienotajās Valstīs katru gadu tiek diagnosticēti aptuveni 171 900 jauni elpceļu vēža gadījumi, un iestājas 157 200 nāves gadījumu. Saslimstības biežums ir augstāks sievietēm un, šķiet, vīriešiem tas izlīdzinās. Īpaši augsts risks ir melnādainiem vīriešiem.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Cēloņi plaušu vēzis

Cigarešu smēķēšana, tostarp pasīvā smēķēšana, ir vissvarīgākais plaušu vēža cēlonis. Risks ir atkarīgs no smēķēšanas vecuma, intensitātes un ilguma; risks samazinās pēc smēķēšanas atmešanas, bet, iespējams, nekad neatgriežas sākotnējā līmenī. Nesmēķētājiem vissvarīgākais vides riska faktors ir radona iedarbība, kas ir dabiski sastopamā rādija un urāna sadalīšanās produkts. Arodslimību riski ietver radona iedarbību (urāna ieguves strādniekiem); azbestu (būvniecības un nojaukšanas strādniekiem, santehniķiem, kuģu būvētājiem un automehāniķiem); kvarcu (kalnračiem un smilšu strūklas strādniekiem); arsēnu (vara kausēšanas rūpnīcām, pesticīdu ražotājiem un augu aizsardzības līdzekļu ražotājiem); hroma atvasinājumus (nerūsējošā tērauda ražotājiem un pigmentu ražotājiem); niķeli (bateriju ražotājiem un nerūsējošā tērauda ražotājiem); hlormetilēterus; berilija un koksa krāsns emisijas (tērauda strādniekiem) veido nelielu skaitu gadījumu katru gadu. Elpošanas sistēmas ļaundabīgo audzēju risks ir lielāks, ja arodslimību riski un cigarešu smēķēšana tiek kombinēti, nekā tad, ja katrs no tiem ir atsevišķi. HOPS un plaušu fibroze var palielināt risku; beta-karotīna piedevas var palielināt risku smēķētājiem. Gaisa piesārņojums un cigāru dūmi satur kancerogēnus, taču to loma plaušu vēža attīstībā nav pierādīta.

[ 9 ], [ 10 ]

Simptomi plaušu vēzis

Aptuveni 25% no visiem slimības gadījumiem ir asimptomātiski un tiek atklāti nejauši krūškurvja izmeklēšanas laikā. Plaušu vēža simptomi ir lokālas audzēja izpausmes, reģionāla izplatība un metastāzes. Paraneoplastiski sindromi un vispārējas izpausmes var rasties jebkurā stadijā.

Vietējie simptomi ir klepus un retāk aizdusa elpceļu obstrukcijas, postobstruktīvas atelektāzes un limfas izplatīšanās dēļ. Attīstoties postobstruktīvai pneimonijai, var rasties drudzis. Līdz pat pusei pacientu sūdzas par neskaidrām vai lokalizētām sāpēm krūtīs. Hemoptīze ir retāk sastopama, un asins zudums ir minimāls, izņemot retus gadījumus, kad audzējs plīst galveno artēriju, izraisot masīvu asiņošanu un nāvi asfiksijas dēļ.

Reģionāla izplatība var izraisīt pleirīta sāpes vai aizdusu pleiras izsvīduma attīstības dēļ, disfoniju audzēja invāzijas dēļ atkārtotajā balsenes nervā un aizdusu un hipoksiju diafragmas paralīzes dēļ, ja ir iesaistīts diafragmas nervs.

Augšējās dobās vēnas saspiešana vai invāzija (augšējās dobās vēnas sindroms) var izraisīt galvassāpes vai pilnuma sajūtu galvā, sejas vai augšējo ekstremitāšu pietūkumu, elpas trūkumu un pietvīkumu (pārāk lielu daudzumu ūdens) guļus stāvoklī. Augšējās dobās vēnas sindroma izpausmes ir sejas un augšējo ekstremitāšu pietūkums, sejas un ķermeņa augšdaļas jūga un zemādas vēnu izplešanās, kā arī sejas un ķermeņa pietvīkums. Augšējās dobās vēnas sindroms biežāk sastopams pacientiem ar sīkšūnu vēnu trombozi.

Apikāli audzēji, parasti nesīkšūnu, var iekļūt pleča pinumā, pleirā vai ribās, izraisot sāpes plecā un augšējās ekstremitātēs, kā arī vienas rokas vājumu vai atrofiju (Pankūsta audzējs). Hornera sindroms (ptoze, mioze, anoftalms un anhidroze) rodas, ja ir iesaistīta paravertebrālā simpātiskā ķēde vai kakla stellātu ganglijs. Perikarda izplešanās var būt asimptomātiska vai izraisīt konstriktīvu perikardītu vai sirds tamponādi. Reti barības vada kompresija izraisa disfāgiju.

Metastāzes vienmēr galu galā izraisa ar to atrašanās vietu saistītas izpausmes. Aknu metastāzes izraisa kuņģa-zarnu trakta simptomus un galu galā aknu mazspēju. Smadzeņu metastāzes izraisa uzvedības traucējumus, amnēziju, afāziju, krampjus, parēzi vai paralīzi, sliktu dūšu un vemšanu un galu galā komu un nāvi. Kaulu metastāzes izraisa intensīvas sāpes un patoloģiskus lūzumus. Elpošanas sistēmas ļaundabīgi audzēji bieži metastazējas virsnieru dziedzeros, bet reti izraisa virsnieru mazspēju.

Paraneoplastiskos sindromus neizraisa tieši vēzis. Bieži sastopami paraneoplastiski sindromi pacientiem ir hiperkalciēmija (ko izraisa audzēja producēta parathormona izraisīta olbaltumviela), nepiemērotas antidiurētiskā hormona sekrēcijas sindroms (SIADH), pirkstu trīcēšana ar vai bez hipertrofiskas osteoartropātijas, hiperkoagulācija ar migrējošu virspusēju tromboflebītu (Truso sindroms), miastēnija gravis (Ītona-Lamberta sindroms) un dažādi neiroloģiski sindromi, tostarp neiropātijas, encefalopātijas, encefalīti, mielopātijas un smadzenīšu bojājumi. Neiromuskulāro sindromu attīstības mehānisms ietver autoantigēnu ekspresiju audzējā ar autoantivielu veidošanos, bet vairuma citu sindromu cēlonis nav zināms.

Vispārēji simptomi parasti ir svara zudums, nespēks un dažreiz tie ir pirmās ļaundabīgo audzēju pazīmes.

Posmi

Primārais audzējs
Tis	Karcinoma in situ
T1	Audzējs < 3 cm bez invāzijas, atrodas proksimāli no lobarā bronha (t.i., nevis galvenajā bronhā)
T2	Audzējs ar jebkuru no šīm pazīmēm: >3 cm Ieskar galveno bronhu >2 cm distāli no carina Ieskar viscerālo pleiru Atelektāze vai postobstruktīva pneimonija, kas izplatās apikāli, bet neietver visu plaušu
TZ	Jebkura izmēra audzējs ar jebkuru no šīm pazīmēm: Ieskar krūškurvja sienu (ieskaitot augšējās rievas bojājumus), diafragmu, mediastinālo pleiru vai parietālo perikardu; Ieskar galveno bronhu < 2 cm distāli no karīnas, bet bez karīnas iesaistes; Visas plaušas atelektāze vai postobstruktīva pneimonija.
T4	Jebkura izmēra audzējs ar jebkuru no šīm pazīmēm: Iekļūst mediastīnā, sirdī, lielajos asinsvados, trahejā, barības vadā, skriemeļa ķermenī, kārnā; Ļaundabīgs pleiras vai perikarda izsvīdums; Neoplazmas satelītmezgliņi tajā pašā daivā, kur primārais audzējs.
Reģionālie limfmezgli (N)
Nr.	Nav metastāžu reģionālajos limfmezglos
N1	Vienpusējas metastāzes peribronhiālajos limfmezglos un/vai plaušu saknes limfmezglos un intrapulmonālajos limfmezglos, kas atrodas primārā audzēja tiešā izplatīšanās ceļā
N2	Vienpusējas metastāzes mediastinālos un/vai subkarinālos limfmezglos
N3	Metastāzes kontralaterālos mediastīna limfmezglos, kontralaterālos sakņu limfmezglos, atbilstošās puses zvīņainajā muskulī vai kontralaterālos vai supraklavikulāros limfmezglos
Attālas metastāzes (M)
M0	Nav attālu metastāžu
M1	Ir tālas metastāzes (tostarp metastātiski mezgli atbilstošās puses daivās, bet ārpus primārā audzēja).

0. posms Tis IA T1 N0 M0 IB T2 N0 M0 IIA T1 N1 M0

IIB stadija T2N1 M0 vai T3 N0 M0 IIIA T3 N1 M0 vai TI-3 N2 M0 IIIB Jebkura TN M0 vai T4 jebkura N M0 IV jebkura T jebkura N M1

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Veidlapas

Ļaundabīgs

• Karcinoma
  • Maza šūna
  • Auzu šūna
  • Pārejas šūna
  • Jaukts
  • Nesīkšūnu
• Adenokarcinoma
  • Acinārs
  • Bronhioloalveolārs
  • Papilārs
  • Cieta
  • Adenoskvamoīds
  • Liela šūna
  • Notīrīt šūnu
  • Milzu šūna
  • Plakanšūnu
  • Vārpstas šūna
• Bronhu dziedzeru karcinoma
  • Adenoidāla cistiskā
  • Mukoepidermoīds
• Karcinoīds
• Limfoma
  • Primārā plaušu Hodžkina slimība
  • Primārā plaušu ne-Hodžkina slimība

Labdabīgs

• Laringotraheobronhiālā
  • Adenoma
  • Hamartoma
  • Mioblastoma
  • Papiloma
• Parenhīmas
  • Fibroma
  • Hamartoma
  • Leiomioma
  • Lipoma
  • Neirofibroma/švanoma
  • Sklerozējošā hemangioma

Elpceļu epitēlija šūnu ļaundabīga transformācija prasa ilgstošu saskari ar kancerogēnām vielām un vairāku ģenētisku mutāciju uzkrāšanos. Mutācijas gēnos, kas stimulē šūnu augšanu (K-RAS, MYC), kodē augšanas faktoru receptorus (EGFR, HER2/neu) un kavē apoptozi (BCL-2), veicina patoloģisko šūnu proliferāciju. Tādu pašu efektu rada mutācijas, kas kavē audzēja nomācošo gēnu darbību (p53, APC). Kad šīs mutācijas uzkrājas pietiekami daudz, attīstās elpošanas orgānu ļaundabīgi audzēji.

Plaušu vēzi parasti iedala sīkšūnu plaušu vēzī (SCLC) un nesīkšūnu plaušu vēzī (NSCLC). Sīkšūnu plaušu vēzis ir ļoti agresīvs audzējs, gandrīz vienmēr rodas smēķētājiem un diagnozes noteikšanas brīdī izraisa plašas metastāzes 60% pacientu. Nesīkšūnu tipa simptomi ir mainīgāki un atkarīgi no histoloģiskā tipa.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Komplikācijas un sekas

Ļaundabīgu pleiras izsvīdumu ārstēšana sākas ar toracentēzi. Asimptomātiskiem izsvīdumiem terapija nav nepieciešama; simptomātiski izsvīdumi, kas atkārtojas, neskatoties uz vairākām toracentēzēm, tiek drenēti caur krūškurvja caurulīti. Talka (vai dažreiz tetraciklīna vai bleomicīna) injekcija pleiras telpā (procedūra, ko sauc par pleirodēzi) izraisa pleiras sklerozi, iznīcina pleiras dobumu un ir efektīva vairāk nekā 90% gadījumu.

Augšējās dobās vēnas sindroma ārstēšana ir līdzīga plaušu vēža ārstēšanai: ķīmijterapija, staru terapija vai abas. Glikokortikoīdus bieži lieto, taču to efektivitāte nav pierādīta. Apikālos audzējus ārstē ķirurģiski ar vai bez preoperatīvas staru terapijas vai staru terapiju ar vai bez adjuvantas ķīmijterapijas. Paraneoplastisko sindromu ārstēšana ir atkarīga no konkrētās situācijas.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Diagnostika plaušu vēzis

Pirmais izmeklējums ir krūškurvja rentgenogramma. Tajā var skaidri parādīt specifiskas anomālijas, piemēram, vienu vai vairākus infiltrātus vai izolētu plaušu mezgliņu, vai smalkākas izmaiņas, piemēram, sabiezējušu starplobāro pleiru, paplašinātu mediastīnu, traheobronhiālo sašaurināšanos, atelektāzi, neizzūdošu parenhīmas infiltrātu, dobuma bojājumus vai neizskaidrojamus pleiras nogulsnes vai izsvīdumus. Šīs atradnes ir aizdomīgas, bet ne plaušu vēža diagnoze, un tām nepieciešama turpmāka izmeklēšana ar augstas izšķirtspējas datortomogrāfiju (HRCT) un citoloģisku apstiprinājumu.

Datortomogrāfija var atklāt daudzas raksturīgas struktūras un izmaiņas, kas palīdz apstiprināt diagnozi. Datortomogrāfija var tikt izmantota arī, lai veiktu adatas biopsiju pieejamos bojājumos, un tā ir svarīga arī stadijas noteikšanā.

Šūnu vai audu diagnostikas metodes ir atkarīgas no audu pieejamības un bojājumu atrašanās vietas. Krēpu vai pleiras šķidrumaizmeklēšana ir vismazāk invazīvā metode. Pacientiem ar produktīvu klepu pēc pamošanās iegūtie krēpu paraugi var saturēt augstu ļaundabīgo šūnu koncentrāciju, taču šīs metodes ražība ir mazāka par 50%. Pleiras šķidrums ir vēl viens ērts šūnu avots, taču izsvīdumi rodas mazāk nekā trešdaļā gadījumu; tomēr ļaundabīga izsvīduma klātbūtne norāda uz vismaz IIIB stadijas slimību un ir slikta prognostiska pazīme. Kopumā viltus negatīvus citoloģijas rezultātus var samazināt, iegūstot pēc iespējas lielāku krēpu vai šķidruma daudzumu agri dienas laikā un nekavējoties transportējot paraugus uz laboratorijām, lai samazinātu apstrādes kavēšanos, kas izraisa šūnu sabrukšanu. Perkutāna biopsija ir nākamā vismazāk invazīvā procedūra. Tai ir lielāka nozīme metastāžu (supraklavikulāro vai citu perifēro limfmezglu, pleiras, aknu un virsnieru dziedzeru) diagnostikā nekā plaušu bojājumu gadījumā, jo pastāv 20–25% pneimotoraksa attīstības risks un viltus negatīvu rezultātu risks, kas, visticamāk, nemainīs pieņemto ārstēšanas taktiku.

Bronhoskopija ir visbiežāk izmantotā diagnostikas procedūra. Teorētiski audu iegūšanai izvēlētā metode ir tā, kas ir vismazāk invazīva. Praksē bronhoskopija bieži tiek veikta papildus vai mazāk invazīvo procedūru vietā, jo diagnostiskā raža ir augstāka un bronhoskopija ir svarīga stadijas noteikšanai. Skalošanas izmeklēšanas, otas biopsijas un redzamu endobronhiālu bojājumu un paratraheālu, subkarinālu, mediastinālu un hilāru limfmezglu aspirācijas ar tievu adatu kombinācija ļauj noteikt diagnozi 90–100 % gadījumu.

Mediastinoskopija ir augstāka riska procedūra, ko parasti izmanto pirms operācijas, lai apstiprinātu vai izslēgtu audzēja klātbūtni palielinātos mediastinālajos limfmezglos ar neskaidru izskatu.

Atklāta plaušu biopsija, kas tiek veikta, izmantojot atklātu torakotomiju vai videoendoskopiju, ir indicēta, ja mazāk invazīvas metodes neizdodas noteikt diagnozi pacientiem, kuru klīniskās īpašības un radiogrāfiskie dati spēcīgi liecina par rezecējamas neoplazmas klātbūtni.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]

Stadijas noteikšana

Sīkšūnu plaušu vēzis tiek klasificēts kā ierobežotas vai progresējošas stadijas slimība. Ierobežota stadija ir audzējs, kas aprobežojas ar vienu hemithoraksu (ieskaitot vienpusēju limfmezglu iesaistīšanos) un ko var ārstēt ar vienu pieņemamu staru terapijas vietu, izslēdzot pleiras vai perikarda izsvīduma klātbūtni. Progresējošas stadijas slimība ir audzējs gan hemithoraksā, gan ļaundabīga pleiras vai perikarda izsvīduma klātbūtnē. Apmēram trešdaļai pacientu ar sīkšūnu plaušu vēzi ir ierobežota slimība; pārējiem bieži ir plašas attālas metastāzes.

Nesīkšūnu plaušu vēža stadijas noteikšana ietver audzēja lieluma, atrašanās vietas, limfmezglu un attālu metastāžu klātbūtnes vai neesamības noteikšanu.

Plānšķērsgriezuma datortomogrāfija no kakla līdz vēdera augšdaļai (lai atklātu dzemdes kakla, supraklavikulāras, aknu un virsnieru metastāzes) ir pirmās izvēles izmeklēšanas metode gan sīkšūnu, gan nesīkšūnu plaušu vēža gadījumā. Tomēr datortomogrāfija bieži vien nevar atšķirt pēciekaisuma un ļaundabīgu intratorakālo limfmezglu palielināšanos, kā arī labdabīgus un ļaundabīgus aknu vai virsnieru bojājumus (atšķirības, kas nosaka slimības fāzi). Tādēļ citi pētījumi parasti tiek veikti, ja datortomogrāfijas atradumi šajās zonās ir patoloģiski.

Pozitronu emisijas tomogrāfija (PET) ir precīza, neinvazīva metode, ko izmanto, lai identificētu ļaundabīgus mediastīna limfmezglus un citas attālas metastāzes (metabolisma mērķēšana). Integrēta PET-DT, kurā PET un DT tiek apvienoti vienā attēlā ar vienuviet novietotiem skeneriem, ir precīzāka nesīkšūnu slimības fāzes noteikšanai nekā DT vai PET atsevišķi, vai nekā abu pētījumu vizuāla korelācija. PET un DT-PET izmantošanu ierobežo izmaksas un pieejamība. Ja PET nav pieejams, apšaubāmu mediastīna limfmezglu biopsijai var izmantot bronhoskopiju un retāk mediastinoskopiju vai video asistētu torakoskopiju. Bez PET aizdomīgas aknu vai virsnieru masas jānovērtē ar adatas biopsiju.

Krūškurvja MRI ir nedaudz precīzāka nekā augstas izšķirtspējas datortomogrāfija augšējo krūšu kurvī, lai diagnosticētu apikālus audzējus vai masas diafragmas tuvumā.

Pacientiem ar galvassāpēm vai neiroloģisku deficītu jāveic galvas datortomogrāfija vai magnētiskās rezonanses attēlveidošana un jānovērtē augšējās dobās vēnas sindroms. Pacientiem ar kaulu sāpēm vai paaugstinātu kalcija vai sārmainās fosfatāzes līmeni serumā jāveic radionuklīdu kaulu skenēšana. Šie pētījumi nav indicēti, ja nav aizdomīgu simptomu, pazīmju vai laboratorisko noviržu. Citi asins izmeklējumi, piemēram, pilna asins aina, seruma albumīns un kreatinīns, neietekmē fāzes noteikšanu, bet sniedz svarīgu prognostisku informāciju par pacienta spēju panest ārstēšanu.

[ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]

Profilakse

Plaušu vēzi var novērst, tikai atmetot smēķēšanu. Nav pierādīta nevienas aktīvas iejaukšanās efektivitāte. Augsta radona līmeņa samazināšana mājās novērš vēzi izraisošo starojumu, bet nav pierādīts, ka tā samazinātu plaušu vēža saslimstību. Palielināts augļu un dārzeņu, kas satur daudz retinoīdu un beta-karotīna, patēriņš, iespējams, neietekmē plaušu vēzi. Vitamīnu piedevām smēķētājiem vai nu nav pierādīta labuma (E vitamīns), vai arī tā ir kaitīga (beta-karotīns). Ir jāapstiprina sākotnējie dati, ka NPL un E vitamīna piedevas var pasargāt bijušos smēķētājus no plaušu vēža. Tiek pētītas jaunas molekulāras pieejas, kas vērstas uz šūnu signalizācijas ceļiem un šūnu cikla regulēšanu, kā arī ar audzēju saistītiem antigēniem.

[ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ]

Prognoze

Plaušu vēzim ir slikta prognoze pat ar jaunākām terapijām. Vidēji neārstēti pacienti ar agrīnu nesīkšūnu slimību izdzīvo aptuveni 6 mēnešus, savukārt ārstēto pacientu 5 gadu izdzīvošanas rādītājs ir aptuveni 9 mēneši. Pacientiem ar progresējošu sīkšūnu slimību ir īpaši slikta prognoze, un 5 gadu izdzīvošanas rādītājs ir mazāks par 1%. Vidējā dzīvildze ierobežotas slimības gadījumā ir 20 mēneši, un 5 gadu izdzīvošanas rādītājs ir 20%. Daudziem pacientiem ar sīkšūnu plaušu vēzi ķīmijterapija pagarina dzīvi un uzlabo dzīves kvalitāti pietiekami, lai attaisnotu tās lietošanu. Piecu gadu izdzīvošana pacientiem ar nesīkšūnu plaušu vēzi atšķiras atkarībā no stadijas, sākot no 60% līdz 70% pacientiem I stadijā līdz praktiski 0% pacientiem IV stadijā; pieejamie dati liecina par labāku izdzīvošanu pacientiem ar agrīnu slimību, izmantojot platīna ķīmijterapijas shēmas. Ņemot vērā neapmierinošos slimības ārstēšanas rezultātus vēlākā stadijā, centieni samazināt mirstību arvien vairāk tiek vērsti uz agrīnu atklāšanu un aktīviem profilakses pasākumiem.

Skrīninga krūškurvja rentgenogrāfija augsta riska pacientiem atklāj plaušu vēzi agrīnā stadijā, bet nemazina mirstību. Skrīninga datortomogrāfija ir jutīgāka audzēju noteikšanā, taču augstais viltus pozitīvu rezultātu līmenis palielina nevajadzīgi invazīvo diagnostikas procedūru skaitu, ko izmanto, lai apstiprinātu datortomogrāfijas atradumus. Šādas procedūras ir dārgas un rada komplikāciju risku. Tiek pētīta stratēģija, kas paredz ikgadēju datortomogrāfiju smēķētājiem, kam seko PET vai augstas izšķirtspējas datortomogrāfija, lai novērtētu nenoteiktus bojājumus. Pašlaik šī stratēģija, šķiet, nesamazina mirstību, un to nevar ieteikt ikdienas praksē. Turpmākie pētījumi varētu ietvert marķieru gēnu (piemēram, K-RAS, p53, EGFR) molekulārās analīzes, krēpu citometrijas un ar vēzi saistītu organisko savienojumu (piemēram, alkāna, benzola) noteikšanas izelpotajā gaismā kombināciju.

[ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ]