Holestāze

Holestāze ir žults stagnācija un samazināšanās divpadsmitpirkstu zarnā tās izdalīšanās traucējumu dēļ patoloģiska procesa dēļ jebkurā zonā no hepatocītiem līdz Vatera kārpai. Ilgstoša holestāze vairāku mēnešu vai gadu laikā noved pie aknu žultscirozes attīstības. Cirozes veidošanās nav saistīta ar asām izmaiņām klīniskajā ainā. Žultscirozes diagnoze ir morfoloģiska, to nosaka reģenerētu limfmezglu klātbūtne aknās un tādas cirozes pazīmes kā aknu encefalopātija vai šķidruma aizture organismā.

Funkcionāli holestāze nozīmē žults kanāliņu plūsmas samazināšanos, ūdens un organisko anjonu (bilirubīna, žultsskābju) izdalīšanos caur aknām.

Morfoloģiski holestāze nozīmē žults uzkrāšanos hepatocītos un žultsvados.

Klīniski holestāze nozīmē tādu komponentu aizturi asinīs, kas parasti izdalās ar žulti. Žultsskābju koncentrācija asins serumā palielinās. Klīniskās pazīmes ir ādas nieze (ne vienmēr), paaugstināts sārmainās fosfatāzes (žults izoenzīma) un GGT līmenis serumā.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Holestāzes cēloņi

Žults plūsmas aizsprostojums var rasties jebkurā līmenī, sākot no intrahepatiskajiem kanāliem līdz Vatera ampulai. Intrahepatiskās holestāzes cēloņi ir hepatīts, zāļu toksicitāte un alkohola izraisīta aknu slimība. Retāk sastopami cēloņi ir primārā biliārā ciroze, grūtniecības holestāze un metastātisks vēzis.

Ekstrahepatiski holestāzes cēloņi ir kopējā žultsvada akmeņi un aizkuņģa dziedzera vēzis. Retāk sastopami cēloņi ir kopējā žultsvada striktūras (parasti saistītas ar iepriekšēju operāciju), žultsvada vēzis, pankreatīts, aizkuņģa dziedzera pseidocista un sklerozējošais holangīts.

Holestāzes cēloņi

[ 5 ], [ 6 ]

Kā attīstās holestāze?

Holestāzes mehānismi ir sarežģīti pat ar mehānisku obstrukciju. Patofizioloģiskie mehānismi atspoguļo žults sastāvdaļu (vissvarīgākais - bilirubīna, žults sāļu un lipīdu) neesamību zarnās un to reabsorbciju, kas noved pie to nonākšanas sistēmiskajā asinsritē. Izkārnījumi bieži maina krāsu zemā bilirubīna uzņemšanas dēļ zarnās. Žults sāļu trūkums var izraisīt malabsorbciju, izraisot steatoreju un taukos šķīstošo vitamīnu (īpaši A, K un D) deficītu; K vitamīna deficīts var izraisīt protrombīna līmeņa pazemināšanos. Ilgstošas holestāzes gadījumā vienlaicīga D vitamīna un kalcija malabsorbcija var izraisīt osteoporozi vai osteomalāciju.

Traucēta bilirubīna caurlaidība izraisa jauktu hiperbilirubinēmiju. Daļa konjugētā bilirubīna nonāk urīnā, piešķirot tam tumšu krāsu. Augsts žults sāļu līmenis asinīs var izraisīt niezi. Paaugstināts holesterīna un fosfolipīdu līmenis izraisa hiperlipidēmiju, neskatoties uz tauku malabsorbciju (to veicina pastiprināta sintēze aknās un samazināta holesterīna esterifikācija asins plazmā); triglicerīdu līmenis būtiski nemainās. Lipīdi asinīs cirkulē kā īpašs, netipisks, zema blīvuma lipoproteīns, ko sauc par lipoproteīnu X.

Holestāzes patoģenēze

Neholestātiska konjugēta hiperbilirubinēmija

Bilirubīna metabolisma traucējumi, kas izraisa konjugētu hiperbilirubinēmiju bez holestāzes, ir asimptomātiski un bez komplikācijām, izņemot dzelti. Atšķirībā no nekonjugētas hiperbilirubinēmijas Žilbēra sindroma gadījumā, bilirubīns var parādīties urīnā. Aminotransferāzes un sārmainās fosfatāzes līmenis saglabājas normas robežās. Ārstēšana nav nepieciešama.

Holestāzes simptomi

Dublina-Džonsona sindroms

Šī retā autosomāli recesīvā slimība izraisa bilirubīna glikuronīda ekskrēcijas defektu. Slimību parasti diagnosticē ar aknu biopsiju; aknas ir stipri pigmentētas melanīna līdzīgas vielas intracelulāras uzkrāšanās rezultātā, bet citādi aknas ir histoloģiski normālas.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Rotora sindroms

Šī ir reta slimība, kuras klīniskā izpausme ir līdzīga Dabina-Džonsona sindromam, bet aknu pigmentācija netiek novērota, lai gan ir citas smalkas vielmaiņas atšķirības.

Nekonjugēta hiperbilirubinēmija ir bilirubīna metabolisma traucējums, kas izpaužas kā palielināta bilirubīna sintēze vai traucēta konjugācija.

Hemolīze

Eritrocītu hemolīze ir visbiežākais un klīniski nozīmīgākais bilirubīna sintēzes palielināšanās cēlonis. Lai gan veselas aknas var saistīt lieko bilirubīnu, hemolīze var izraisīt nekontrolētu bilirubīna līmeņa paaugstināšanos. Tomēr pat plašas hemolīzes gadījumā seruma bilirubīna līmenis reti sasniedz vērtības, kas pārsniedz 5 mg/dl (> 86 μmol/l). Tomēr ar aknu slimībām saistīta hemolīze var izraisīt ievērojamu bilirubīna līmeņa paaugstināšanos; šajos gadījumos ir traucēta arī žults izvadīšana caur vadiem, dažkārt izraisot konjugētu hiperbilirubinēmiju.

Gilberta sindroms

Tiek uzskatīts, ka Gilberta sindroms ir asimptomātiska slimība ar vieglu nekonjugētu hiperbilirubinēmiju visas dzīves garumā; to var sajaukt ar hronisku hepatītu vai citām aknu slimībām. Gilberta sindroms rodas 5% iedzīvotāju. Pastāv ģimenes anamnēze, taču skaidru iedzimtības modeli ir grūti noteikt.

Patoģenēze ietver kompleksu bilirubīna metabolisma traucējumu kompleksu aknās. Šajā gadījumā glikuroniltransferāzes aktivitāte ir samazināta, lai gan ne tik būtiski kā II tipa Kriglera-Nadžara sindromā. Daudziem pacientiem ir arī nedaudz paātrināta sarkano asinsķermenīšu destrukcija, taču tas neizskaidro hiperbilirubinēmiju. Aknu histoloģiskā struktūra ir normas robežās.

Žilbēra sindroms visbiežāk tiek atklāts nejauši jauniem pieaugušajiem, kad tiek konstatēts paaugstināts bilirubīna līmenis, kas parasti svārstās no 2 līdz 5 mg/dl (34–86 µmol/l) un mēdz paaugstināties badošanās un stresa laikā.

Žilbēra sindroms jādiferencē no hepatīta, pārbaudot bilirubīna frakcijas, kas liecina par nekonjugēta bilirubīna pārsvaru, normāliem aknu funkcionālajiem testiem un bilirubīna neesamību urīnā. Anēmijas un retikulocitozes neesamība palīdz izslēgt hemolīzi. Specifiska ārstēšana nav nepieciešama.

Kriglera-Nadžara sindroms

Šis ir rets, iedzimts sindroms, ko izraisa enzīma glikuroniltransferāzes deficīts. Pacientiem ar autosomāli recesīvu I tipa (pilnīgu) slimību ir izteikta hiperbilirubinēmija. Viņi parasti mirst no kernikterusa līdz 1 gada vecumam, bet var izdzīvot līdz pieauguša cilvēka vecumam. Ārstēšana ietver ultravioletā starojuma terapiju un aknu transplantāciju. Pacientiem ar autosomāli dominējošu II tipa (daļēju) slimību (kurai ir mainīga penetrance) ir mazāk smaga hiperbilirubinēmija [< 20 mg/dl (< 342 μmol/l)]. Viņi parasti izdzīvo līdz pieauguša cilvēka vecumam bez neiroloģiskiem traucējumiem. Fenobarbitāls (1,5–2,0 mg/kg iekšķīgi 3 reizes dienā) var būt efektīvs, jo tas inducē hepatocītu mikrosomu enzīmus.

Primārā šuntējošā hiperbilirubinēmija ir reta ģimenes labdabīga slimība, kas saistīta ar agrīni iezīmēta bilirubīna pārprodukciju.

Holestāzes klasifikācija

Holestāze ir sadalīta ekstrahepatiskā un intrahepatiskā, kā arī akūtā un hroniskā.

Ekstrahepatiska holestāze rodas ar žultsvadu mehānisku nosprostojumu, parasti ārpus aknām; tomēr šajā grupā var iekļaut arī žultsvadu nosprostojumu, ko izraisa žultsvadu hilāra holangiokarcinoma, kas iebrūk galvenajos intrahepatiskajos vados. Visbiežākais ekstrahepatiskās holestāzes cēlonis ir kopējā žultsvada akmens; citi cēloņi ir aizkuņģa dziedzera un ampulas vēzis, labdabīgi vadu striktūras un holangiokarcinoma.

[ 12 ], [ 13 ]

Holestāzes diagnoze

Novērtējums balstās uz anamnēzi, fizisko izmeklēšanu un diagnostiskajām pārbaudēm. Liela nozīme ir diferenciāldiagnozei starp intrahepatiskiem un ekstrahepatiskiem cēloņiem.

Holestāze izraisa dzelti, tumšu urīnu, mainīgu izkārnījumu krāsu un ģeneralizētu niezi. Ja holestāze ir hroniska, var attīstīties pastiprināta asiņošana (K vitamīna malabsorbcijas dēļ) vai kaulu sāpes (osteoporozes dēļ D vitamīna un kalcija malabsorbcijas dēļ). Sāpes vēderā un konstitucionālie simptomi (piemēram, anoreksija, vemšana, drudzis) atspoguļo pamatcēloni un nav pašas holestāzes izpausmes. Hepatīta pazīmes, ko izraisa alkohola lietošana vai medikamentu lietošana, kas var izraisīt holestāzi, liecina par intrahepatisku holestāzi. Divpusējas kolikas vai sāpes, kas raksturīgas aizkuņģa dziedzera slimībām (piemēram, aizkuņģa dziedzera vēzim), liecina par ekstrahepatisku holestāzi.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Fiziskā apskate

Hronisku holestāzi var pavadīt tumša ādas pigmentācija, izsitumi (niezes dēļ) vai lipīdu nogulsnes (ksantelazma vai ksantomas). Hroniskas hepatocelulāras slimības pazīmes (piemēram, zirnekļa vēnas, splenomegālija, ascīts) liecina par intrahepatisku holestāzi. Holecistīta simptomi liecina par ekstrahepatisku holestāzi.

Laboratorijas pētījumi

Neatkarīgi no etioloģijas, raksturīgais sārmainās fosfatāzes līmeņa paaugstināšanās atspoguļo pastiprinātu sintēzi, nevis samazinātu izdalīšanos. Aminotransferāžu līmenis parasti ir mēreni paaugstināts. Bilirubīna līmenis mainās. Lai noskaidrotu paaugstināta sārmainās fosfatāzes līmeņa cēloni, ja citi aknu testi ir normas robežās, nepieciešams noteikt gamma-glutamiltranspeptidāzes (GGT) līmeni. Ja ir aizdomas par aknu mazspēju, nepieciešams noteikt prostaglandīna laiku (parasti izmanto INR). Diemžēl ne sārmainās fosfatāzes un GGT līmenis, ne bilirubīna līmenis neatspoguļo holestāzes cēloni.

Citi laboratorijas testi dažreiz var palīdzēt noskaidrot holestāzes cēloni. Paaugstināts aminotransferāžu līmenis liecina par hepatocelulārām anomālijām, bet tas bieži ir paaugstināts ekstrahepatiskas holestāzes gadījumā, īpaši akūtas kopējā žultsvada nosprostojuma gadījumā, ko izraisa akmens. Paaugstināts amilāzes līmenis serumā nav specifisks, bet liecina par pilnīgu kopējā žultsvada nosprostojumu. Ilgstoša protrombīna laika vai INR korekcija pēc K vitamīna ievadīšanas liecina par ekstrahepatisku obstrukciju, bet tas var notikt arī hepatocelulāru anomāliju gadījumā. Antimitohondriju antivielu noteikšana ir noteicoša primārās biliārās cirozes gadījumā.

Žultsceļu instrumentālie pētījumi ir obligāti. Ultrasonogrāfija, datortomogrāfija un magnētiskās rezonanses attēlveidošana var atklāt kopējā žultsvada paplašināšanos, kas parasti notiek vairākas stundas pēc mehāniskas obstrukcijas simptomu parādīšanās. Šo pētījumu rezultāti var noteikt obstrukcijas pamatcēloni; kopumā žultsakmeņus labi diagnosticē ar ultrasonogrāfiju, bet aizkuņģa dziedzera bojājumus ar datortomogrāfiju. Ultraskaņa parasti ir priekšroka tās zemāko izmaksu un jonizējošā starojuma neesamības dēļ. Ja ultrasonogrāfija atklāj ekstrahepatisku obstrukciju, bet ne tās cēloni, tiek norādīts informatīvāks pētījums, parasti endoskopiska vai magnētiskās rezonanses holangiopankreatogrāfija (ERCP, MRCP). Diagnostiskā laparoskopija vai laparotomija tiek izmantota reti, tikai ekstrahepatiskas obstrukcijas progresēšanas gadījumā un ja nav iespējams noteikt cēloni ar citām instrumentālām metodēm. Aknu biopsija ir indicēta, ja ir aizdomas par intrahepatisku holestāzi, ja diagnoze netiek noteikta ar neinvazīvām diagnostikas metodēm. Tā kā šī manipulācija ietver žults koka bojājumus, kas var izraisīt peritonītu, pirms biopsijas (izmantojot ultrasonogrāfiju vai datortomogrāfiju) jāizslēdz žultsceļu paplašināšanās.

Holestāzes diagnoze