Holestāze - simptomi

Galvenie holestāzes (gan akūtas, gan hroniskas) simptomi ir ādas nieze un malabsorbcija. Hroniskai holestāzei raksturīgi kaulu bojājumi (aknu osteodistrofija), holesterīna nogulsnes (ksantomas, ksantelazmas) un ādas pigmentācija melanīna uzkrāšanās dēļ. Atšķirībā no pacientiem ar hepatocelulāru slimību, vājums un nogurums ir reti sastopami. Fiziskās apskates laikā aknas parasti ir palielinātas, ar gludām malām, sablīvētas un nesāpīgas. Splenomegālija ir reti sastopama, ja vien nav žults cirozes un portālās hipertensijas. Izkārnījumi ir mainījuši krāsu.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Niezoša āda un dzelte

Ādas nieze un dzelte parādās ar ļoti izteiktu hepatocītu ekskrēcijas funkcijas traucējumu.

Ādas niezi holestātiska sindroma gadījumā izraisa aknās sintezētie niezes izraisītāji, kā arī endogēni opiātu savienojumi, kas ietekmē centrālos neirotransmiteru mehānismus. Iespējams, zināma loma ādas niezes parādīšanās procesā ir žultsskābju uzkrāšanās asinīs un to kairinājums ādas nervu galiem. Tomēr nav stingras tiešas korelācijas starp ādas niezes intensitāti un žultsskābju līmeni asinīs. Ādas nieze holestāzes sindroma gadījumā var būt ļoti izteikta, pat sāpīga, padara pacientu aizkaitināmu, traucē miegu un izraisa pastāvīgu kasīšanos. Uz ādas veidojas vairāki skrāpējumi un nobrāzumi, kas var inficēties, āda sabiezē, kļūst sausa (ko veicina arī taukos šķīstošā A vitamīna deficīts, kura uzsūkšanās ir traucēta holestāzes gadījumā).

Tiek pieņemts, ka ādas niezi holestāzes gadījumā izraisa savienojumi, kas parasti izdalās ar žulti un, iespējams, sintezējas aknās (to apstiprina niezes izzušana aknu mazspējas terminālajā stadijā). Holestiramīna lietošana ir efektīva, taču zālēm piemīt spēja saistīties ar daudziem savienojumiem, kas neļauj izolēt specifisku aģentu, kas ir atbildīgs par niezes attīstību.

Pastiprinātu uzmanību ir piesaistījuši savienojumi, kas var izraisīt niezi, ietekmējot centrālos neirotransmiteru mehānismus. Dati no pētījumiem ar dzīvniekiem un zāļu izmēģinājumiem liecina par endogēno opioīdu peptīdu lomu niezes attīstībā. Dzīvniekiem ar holestāzi attīstās analgēzijas stāvoklis endogēno opiātu uzkrāšanās dēļ, kurus var izvadīt ar naloksonu. Niezes smagumu pacientiem ar holestāzi mazina ārstēšana ar naloksonu. Arī 5-HT3-serotonīna receptoru antagonists ondansetrons mazina niezi pacientiem ar holestāzi. Ir nepieciešami turpmāki pētījumi par niezes patogenezi un efektīvu un drošu metožu meklēšana, lai apkarotu šo sāpīgo, dažreiz novājinošo holestāzes simptomu.

Dzelte var parādīties vienlaikus ar holestāzi, un dažreiz tā pievienojas vēlāk. Galvenais dzeltes cēlonis ir bilirubīna izdalīšanās un tā nonākšanas asinīs traucēta klātbūtne. Pārmērīgs bilirubīna daudzums asinīs izraisa atbilstošu ādas krāsojumu. Ar ilgstošu holestāzes sindromu dzelte var iegūt zaļganu vai tumši olīvu nokrāsu. Parasti manāma ādas un redzamo gļotādu dzeltēšana parādās, ja bilirubīna līmenis asinīs ir 50 μmol/l un augstāks.

Retos gadījumos, tā sauktās disociētās holestāzes gadījumā, bilirubīna izdalīšanās var nebūt traucēta un dzelte var nebūt.

Ādas ksantomas

Ādas ksantomas ir diezgan izplatīta un raksturīga holestāzes pazīme. Ksantomas ir plakani vai nedaudz pacelti dzelteni mīksti veidojumi virs ādas. Tie parasti atrodas ap acīm (augšējā plakstiņa apvidū - ksantelazma), plaukstu krokās, zem piena dziedzeriem, uz kakla, krūtīm un muguras. Ksantomas tuberkulozes formā var atrasties uz lielo locītavu ekstensora virsmas, sēžamvietā. Ir iespējams pat bojāt nervus, cīpslu apvalkus un kaulus. Ksantomas izraisa lipīdu aizture organismā, hiperlipidēmija un lipīdu nogulsnēšanās ādā. Ksantomas parasti parādās, ja hiperholesterinēmija pārsniedz 11 mmol/l un pastāv 3 mēnešus vai ilgāk. Kad holestāzes cēlonis ir novērsts un holesterīna līmenis normalizējas, ksantomas var izzust.

Ādas ksantomas attīstās proporcionāli seruma lipīdu līmenim. Ksantomu parādīšanās notiek ar ilgstošu (vairāk nekā 3 mēnešus) holesterīna līmeņa paaugstināšanos serumā virs 11,7 μmol/l (450 mg%). Ksantomas izzūd, izzūdot holestāzei un normalizējoties holesterīna līmenim vai aknu mazspējas terminālajā stadijā.

Aholijas fekālijas un steatoreja

Holestāzes sindroma gadījumā fekālijas maina krāsu, kļūst baltas (aholija), ko izraisa sterkobilinogēna trūkums, kas neveidojas resnajā zarnā, jo divpadsmitpirkstu zarnā neieplūst žults. Vienlaikus tiek traucēta tauku uzsūkšanās tievajās zarnās (žultsskābju deficīta dēļ), kas izraisa steatoreju ("taukainas" fekālijas).

Steatoreju izraisa nepietiekams žults sāļu saturs zarnu lūmenā, kas ir nepieciešami tauku un taukos šķīstošo A, D, K, E vitamīnu uzsūkšanai, un tas atbilst dzeltes smaguma pakāpei. Nav pietiekamas lipīdu micelārās šķīdināšanas. Izkārnījumi kļūst šķidri, vājas krāsas, apjomīgi un ar nepatīkamu smaku. Pēc izkārnījumu krāsas var spriest par žultsceļu obstrukcijas dinamiku (pilnīga, periodiska, izzūdoša).

Smaga un ilgstoša tauku uzsūkšanās traucēšana veicina svara zuduma attīstību.

[ 6 ], [ 7 ]

Taukos šķīstošo vitamīnu deficīts

Holestāzes sindroma gadījumā tiek traucēta taukos šķīstošo A, D, E, K vitamīnu uzsūkšanās un parādās atbilstošās hipovitaminozes klīniskās pazīmes.

D vitamīna deficīts izraisa tā sauktās aknu osteodistrofijas attīstību. To veicina arī vienlaicīga kalcija uzsūkšanās traucējumi zarnās. Aknu osteodistrofija izpaužas kā kaulu bojājumi, difūzas osteoporozes attīstība, kam raksturīgas sāpes kaulos, mugurkaulā, viegli radušies kaulu lūzumi, īpaši ribu, mugurkaula kompresijas lūzumi.

Osteoporozes attīstībā piedalās ne tikai D vitamīna deficīts un traucēta kalcija uzsūkšanās zarnās, bet arī tādi faktori kā parathormona hiperprodukcija, nepietiekama kalcitonīna sekrēcija un samazināta osteoblastu proliferācija bilirubīna pārpalikuma ietekmē.

K vitamīna deficīts izpaužas kā protrombīna līmeņa pazemināšanās asinīs un hemorāģiskais sindroms.

E vitamīna deficīts izpaužas kā smadzenīšu disfunkcija (smadzenīšu ataksija), perifēra polineiropātija (nejutīgums, dedzinoša sajūta kājās, kāju muskuļu vājums, samazināta jutība un cīpslu refleksi) un tīklenes deģenerācija.

E vitamīna deficīta klīniskās pazīmes visbiežāk novērojamas bērniem un daudz retāk pieaugušajiem.

A vitamīna deficīts izpaužas kā sausa un lobīga āda (īpaši uz plaukstām) un redzes traucējumi tumsā (samazināta tumsas adaptācija – "nakts aklums").

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Akmeņu veidošanās žultsvados

Ar ilgstošu holestāzi var novērot akmeņu veidošanos žultsvados. Klīniskā un instrumentālā diagnostika. Žultsakmeņu slimību var sarežģīt bakteriāls holangīts, kura galvenie simptomi ir sāpes labajā hipohondrijā, drudzis ar drebuļiem un aknu palielināšanās).

Aknu osteodistrofija

Kaulu bojājumi ir hronisku aknu slimību, īpaši holestātisku, komplikācija, kurās tie ir pētīti visdetalizētāk. Novērotas kaulu sāpes un lūzumi. Osteomalācija un osteoporoze ir iespējamie cēloņi. Pētījumi par primāro biliāro cirozi un primāro sklerozējošo holangītu ir parādījuši, ka vairumā gadījumu kaulu bojājumus izraisa osteoporoze, lai gan zināma loma ir arī osteomalācijai.

Kaulu bojājumi izpaužas kā muguras sāpes (parasti krūšu kurvja vai jostas daļā), samazināts augums, skriemeļu ķermeņu saspiešana, lūzumi ar minimālu traumu, īpaši ribu. Mugurkaula rentgenogrammā var atklāt samazinātu skriemeļu ķermeņu blīvumu un kompresijas lūzumus.

Kaulu minerālblīvumu var noteikt ar duālās absorbcijas fotometriju. 31% no 123 sievietēm ar primāro biliāro cirozi, izmantojot šo metodi, tika atklāti smagi kaulu bojājumi. Pēc tam lūzumi tika novēroti 7%. Samazināts kaulu minerālblīvums tika atklāts arī pacientiem ar progresējošu primāro sklerozējošo holangītu ar paaugstinātu bilirubīna līmeni.

Kaulu bojājumu patoģenēze nav pilnībā noskaidrota. Tiek pieņemts, ka ir iesaistīti vairāki faktori. Normālu kaulu audu struktūru uztur divu pretēji vērstu procesu līdzsvars: kaulu rezorbcija ar osteoklastiem un jauna kaula veidošanās ar osteoblastiem. Kaulu audu remodelācija sākas ar šūnu skaita samazināšanos neaktīvās kaulu zonās. Osteoklasti, rezorbējot kaulu, veido lakūnas. Šīs šūnas pēc tam tiek aizstātas ar osteoblastiem, kas aizpilda lakūnas ar jaunu kaulu (osteoīdu), kolagēnu un citiem matricas proteīniem. Pēc tam notiek kalcija atkarīgs un līdz ar to arī D vitamīna atkarīgs osteoīdu mineralizācijas process. Metabolisma kaulu slimības ietver divas galvenās formas: osteomalāciju un osteoporozi. Osteoporozes gadījumā tiek novērots kaulu audu zudums (matrica un minerālie elementi). Osteomalācijas gadījumā osteoīdu mineralizācija ir traucēta. Kaulu slimību pārbaude hroniskas holestāzes gadījumā tika veikta, izmantojot biopsiju un kaulu audu izmeklēšanu, izmantojot īpašas metodes.

Pētījumi liecina, ka vairumā gadījumu aknu osteodistrofiju raksturo osteoporoze. Hronisku holestātisku slimību gadījumā ir konstatēta gan jaunu kaulu veidošanās samazināšanās, gan kaulu resorbcijas palielināšanās. Ir izteikts pieņēmums, ka bojājuma agrīnajā, prekrotiskā stadijā ir kaulu veidošanās procesa pārkāpums, savukārt cirozes gadījumā resorbcija palielinās. Sievietēm bez aknu slimībām menopauzes laikā jaunu kaulu veidošanās un kaulu resorbcijas procesi ir pastiprināti, pēdējam dominējot. Tas var ietekmēt kaulu bojājumus primārās biliārās cirozes gadījumā sievietēm menopauzes laikā.

Osteoporozes cēlonis hronisku holestātisku aknu slimību gadījumā nav pilnībā noskaidrots. Daudziem kaulu metabolismā iesaistītajiem faktoriem var būt patogēna nozīme: D vitamīnam, kalcitonīnam, parathormonam, augšanas hormonam, dzimumhormoniem. Kaulu stāvokli pacientiem ar hronisku holestāzi ietekmē tādi ārēji faktori kā ierobežota mobilitāte, slikts uzturs un samazināta muskuļu masa. D vitamīna līmenis samazinās traucētas absorbcijas, nepietiekama uztura uzņemšanas un nepietiekamas saules gaismas iedarbības dēļ. Tomēr D vitamīna terapija neietekmē kaulu audu stāvokli. D vitamīna aktivācijas procesi aknās (25-hidroksilēšana) un nierēs (1-hidroksilēšana) netiek traucēti.

Jaunākie pētījumi liecina par osteoblastu proliferācijas samazināšanos, reaģējot uz plazmu no pacientiem ar dzelti; nekonjugēts bilirubīns, bet ne žultsskābes, izraisīja inhibējošu efektu |451. Šie dati var palīdzēt izskaidrot kaulu veidošanās traucējumus hroniskas holestāzes gadījumā, taču tiem nepieciešams papildu apstiprinājums.

Ārstēšana ar ursodeoksiholskābi neaptur kaulu masas zudumu pacientiem ar primāro biliāro cirozi. Pēc aknu transplantācijas kaulu blīvums palielinās tikai pēc 1–5 gadiem. Pirmā gada laikā spontāni lūzumi ir bieži sastopami 35 % pacientu ar primāro sklerozējošo holangītu. Viens no augsta lūzumu biežuma iemesliem var būt kortikosteroīdu lietošana imūnsupresijai. D vitamīna līmenis neatgriežas normālā stāvoklī vairākus mēnešus pēc transplantācijas. Tāpēc ieteicama aizstājterapija.

D vitamīna līmeņa noteikšana pacientiem ar hronisku holestāzi ir ļoti svarīga, jo osteomalācija, neskatoties uz tās reto sastopamību, ir viegli ārstējama. Pētot seruma sārmainās fosfatāzes izoenzīmus, papildus aknu frakcijai var būt paaugstināta enzīma kaulu frakcija. Nav iespējams paredzēt kaulu izmaiņu attīstību pēc kalcija un fosfora līmeņa serumā. Rentgenogrāfijā atklājas osteomalācijai raksturīgas izmaiņas: pseidolūzumi, vaļīgas zonas. Roku rentgenuzņēmumā atklājas kaulu audu retināšana. Kaulu biopsija atklāj plašas nekalcificētas osteoīdu masas ap trabekulām. D vitamīna līmeņa pazemināšanai ir daudz iemeslu. Pacienti ar hronisku holestāzi nepavada pietiekami daudz laika ārā saulē un ievēro nepietiekamu uzturu. Ilgstoša holestiramīna lietošana var pastiprināt steatoreju un malabsorbciju.

Vēl viena kaulu patoloģijas izpausme ir sāpīga potīšu un plaukstas locītavu osteoartropātija - nespecifiska hroniskas aknu slimības komplikācija.

Vara vielmaiņas traucējumi

Aptuveni 80% absorbētā vara parasti izdalās ar žulti un tiek izvadīti ar fekālijām. Visu holestāzes formu gadījumā, bet īpaši hronisku formu gadījumā (piemēram, primārā biliārā ciroze, primārais sklerozējošais holangīts, žultsceļu atrēzija), varš uzkrājas aknās koncentrācijās, kas ir raksturīgas Vilsona slimībai vai pat pārsniedz tās. Retos gadījumos var konstatēt pigmentētu radzenes gredzenu, kas atgādina Kaizera-Fleišera gredzenu.

Vara nogulsnes aknās tiek atklātas ar histoķīmiju (rodanīna iekrāsošanu) un kvantitatīvi noteiktas ar biopsijas palīdzību. Vara saistošais proteīns tiek atklāts ar orceīna krāsošanu. Šīs metodes netieši apstiprina holestāzes diagnozi. Varš, kas uzkrājas holestāzes laikā, nešķiet hepatotoksisks. Elektronmikroskopija atklāj varu elektronblīvās lizosomās, bet Vilsona slimībai raksturīgās organellu izmaiņas, kas saistītas ar citozola varu, netiek novērotas. Holestāzes gadījumā varš uzkrājas hepatocītos netoksiskā veidā.

Hepatocelulāras nepietiekamības attīstība

Hepatocelulāra mazspēja attīstās lēni, aknu darbība holestāzes gadījumā ilgstoši saglabājas neskarta. Aknu mazspēja rodas, ja dzelte ilgst 3–5 gadus; par to liecina strauja dzeltes pastiprināšanās, ascīta parādīšanās, tūska un albumīna līmeņa pazemināšanās serumā. Ādas nieze mazinās, asiņošana nereaģē uz ārstēšanu ar parenterālu K vitamīna ievadīšanu. Terminālajā stadijā attīstās aknu encefalopātija.

Zāļu mikrosomāla oksidācija. Pacientiem ar intrahepatisku holestāzi citohroma P450 līmeņa samazināšanās tiek novērota proporcionāli holestāzes smagumam.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Holestāzes ekstrahepatiskie simptomi

Papildus tādiem acīmredzamiem simptomiem kā dzelte un nieze, holestāzi pavada arī citas, mazāk pamanāmas izpausmes, kas galvenokārt tiek pētītas žultsceļu obstrukcijas gadījumos. Nopietnas komplikācijas var rasties, ja pacients ir novājināts (dehidratācija, asins zudums, operācijas, medicīniskas un diagnostiskas manipulācijas). Mainās sirds un asinsvadu sistēmas aktivitāte, tiek traucētas asinsvadu reakcijas, reaģējot uz arteriālu hipotensiju (vazokonstrikciju). Palielinās nieru jutība pret arteriālas hipotensijas un hipoksijas kaitīgo ietekmi. Sepses un brūču dzīšanas gadījumā tiek traucēta organisma aizsargspēja. Protrombīna laika palielināšanos koriģē, ieviešot K vitamīnu, bet trombocītu disfunkcija var būt asinsreces traucējumu cēlonis. Kuņģa gļotāda kļūst uzņēmīgāka pret čūlu veidošanos. Šādu izmaiņu cēloņi ir dažādi. Žultsskābes un bilirubīns traucē vielmaiņu un šūnu darbību. Izmaiņas seruma lipīdu sastāvā ietekmē membrānu struktūru un funkciju. Endotoksēmijai var būt kaitīga ietekme. Tādējādi vielmaiņas un funkcionālie traucējumi pacientiem ar holestāzi un smagu dzelti noteiktos apstākļos (operācijas, terapeitiskas un diagnostiskas manipulācijas) var izraisīt akūtas nieru mazspējas attīstību, asiņošanu, ko pavada slikta brūču dzīšana un augsts sepses risks.

Retas iedzimtas holestāzes formas ir Summerskila sindroms un Bylera slimība (sindroms).

Samerskila sindroms ir labdabīga recidivējoša ģimenes holestāze, kam raksturīgas atkārtotas holestātiskas dzeltes epizodes, kas sākas agrā bērnībā un norit labvēlīgi (bez progresēšanas līdz aknu cirozei).

Bailera slimība (sindroms) ir progresējoša intrahepatiska ģimenes holestāze, ko izraisa XVIII hromosomas gēna patoloģija, kam raksturīga letāla gaita ar agrīnu aknu žults cirozes veidošanos un letālu iznākumu.

Grūtniecības intrahepatiskā holestāze ir labdabīga slimība, kas attīstās grūtniecības laikā un izpaužas kā holestāzes sindroms.

Slimības patoģenēze ir saistīta ar palielinātu progesterona, estrogēnu, placentas hormonu sekrēciju un augstu holesterīna sintēzi aknās. Iespējams, ka grūtniecība predisponē iepriekš esošu ģenētisku defektu parādīšanos žults sekrēcijā. Grūtniecības intrahepatiskā holestāze attīstās pēdējos grūtniecības mēnešos un izpaužas kā dzelte, ādas nieze un laboratoriskas holestāzes pazīmes.

Histoloģiskā aknu izmeklēšana atklāj centrilobulāru holestāzi bez hepatocītu nekrozes.

Pēdējos gados tiek apspriests "žultsvadu izzušanas" sindroms. Tas ietver slimības, kurām raksturīga žultsvadu sašaurināšanās:

• primārā žultsceļu ciroze aknās;
• primārais sklerozējošais holangīts;
• autoimūns holangīts (atbilst primārajai žultsceļu cirozei klīnisko un morfoloģisko izpausmju ziņā, bet atšķiras no tās ar antimitohondriju antivielu trūkumu);
• zināmas etioloģijas holangīts (ar citomegalovīrusa infekciju, kriptosporidiozi, imūndeficīta stāvokļu, tostarp AIDS, fonā);
• recidivējošs bakteriāls holangīts, ko izraisa intrahepatisko vadu cistu infekcija (Caroli slimības gadījumā);
• iedzimta žultsceļu atrezija vai hipoplāzija;
• holestāze, cistiskā fibroze un sarkoidoze.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]