Holestāze - Patoģenēze

Holestāzes patogeneze mehāniskas obstrukcijas gadījumā, ko rada akmens vai kanāla striktūra, ir acīmredzama. Zāles, hormoni, sepse bojā hepatocītu citoskeletu un membrānu.

Kā zināms, žults veidošanās process ietver šādus enerģijas atkarīgus transporta procesus:

• žults komponentu (žultsskābju, organisko un neorganisko jonu) uztveršana ar hepatocītiem;
• to pārnešana caur sinusoidālo membrānu hepatocītos;
• izdalīšanās caur kanāliņu membrānu žults kapilārā.

Žults komponentu transportēšana ir atkarīga no sinusoidālo un kanāliņu membrānu īpašo nesējproteīnu normālas darbības.

Intrahepatiskās holestāzes attīstība balstās uz transporta mehānismu traucējumiem:

• transporta olbaltumvielu sintēzes vai to funkcijas traucējumi etioloģisko faktoru ietekmē;
• hepatocītu membrānu un žultsvadu caurlaidības traucējumi;
• kanāliņu integritātes pārkāpums.

Ekstrahepatiskās holestāzes gadījumā vadošā loma pieder žults aizplūšanas traucējumiem un paaugstinātam spiedienam žultsvados.

Šo procesu rezultātā rodas holestāze, un žults komponenti spēj iekļūt asinīs pārmērīgā daudzumā.

Membrānas fluiditātes un Na ⁺, K ⁺ -ATPāzes aktivitātes izmaiņas var būt saistītas ar holestāzes attīstību. Etinilestradiols samazina sinusoidālo plazmas membrānu fluiditāti. Eksperimentā ar žurkām etinilestradiola iedarbību var novērst, ievadot S-adenozilmetionīnu, metilgrupas donoru, kas ietekmē membrānas fluiditāti. Escherichia coli endotoksīns inhibē Na⁺, K ⁺ -ATPāzes aktivitāti, acīmredzot iedarbojoties līdzīgi kā etinilestradiols.

Kanāliņu membrānas integritāti var apdraudēt mikrofilamentu (kas atbild par kanāliņu tonusu un kontrakciju) vai ciešo savienojumu (stingro savienojumu) bojājumi. Holestāzi falloidīna ietekmē izraisa aktīna mikrofilamentu depolimerizācija. Hlorpromazīns ietekmē arī aktīna polimerizāciju. Citohalazīns B un androgēni bojā mikrofilamentus, samazinot kanāliņu kontraktilitāti. Ciešo savienojumu plīsums (estrogēnu un falloidīna ietekmē) noved pie hepatocītu dalošās barjeras izzušanas un lielu molekulu tiešas iekļūšanas no asinsrites kanāliņos, izšķīdušo žults vielu atplūdes asinīs. Jāatzīmē, ka viens un tas pats līdzeklis var ietekmēt vairākus žults veidošanās mehānismus.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Iespējamie holestāzes šūnu mehānismi

Lipīdu sastāvs/membrānas plūstamība	Viņi mainās
Na +, K + -ATPāze/citi transporta proteīni	Kavēts
Citoskelets	Tas sabrūk
Kanāliņu (membrānu, ciešo savienojumu) integritāte	Tas ir pārkāpts

Vezikulārais transports ir atkarīgs no mikrotubuliem, kuru integritāti var traucēt kolhicīns un hlorpromazīns. Nepietiekama žultsskābju izdalīšanās kanāliņos vai noplūde no kanāliņiem traucē žultsskābju atkarīgo žults plūsmu. To veicina arī žultsskābju enterohepatiskās cirkulācijas traucējumi. Ciklosporīns A inhibē ATP atkarīgo žultsskābju transporta proteīnu kanāliņu membrānā.

Žults plūsmas izmaiņas novērojamas vadu bojājumos, ko izraisa iekaisums, epitēlija destrukcijas, taču šīs izmaiņas ir sekundāras, nevis primāras. Vadu epitēlija šūnu transmembrānas vadītspējas regulatora traucējumu loma cistiskās fibrozes gadījumā prasa turpmākus pētījumus. Primārā sklerozējošā holangīta gadījumā gēnu mutācijas netiek novērotas biežāk nekā kontroles grupā.

Dažas žultsskābes, kas uzkrājas holestāzē, var bojāt šūnas un pastiprināt holestāzi. Mazāk toksisku žultsskābju (tauroursodeoksiholskābes) ievadīšanai ir aizsargājoša iedarbība. Kad žurku hepatocīti tiek pakļauti hidrofobām žultsskābēm (taurohenodeoksiholskābei), mitohondrijos tiek novērota skābekļa brīvo radikāļu veidošanās. Hepatocītu bojājumi samazinās, pārvietojot žultsskābju kanāliņu transporta proteīnus uz bazolaterālo membrānu, kā rezultātā mainās hepatocītu polaritāte un žultsskābju transporta virziens, un tiek novērsta žultsskābju uzkrāšanās citoplazmā.

Holestāzes patomorfoloģija

Dažas izmaiņas izraisa tieši holestāze un ir atkarīgas no tās ilguma. Morfoloģiskās izmaiņas, kas raksturo noteiktas slimības, ko pavada holestāze, ir sniegtas atbilstošajās nodaļās.

Makroskopiski aknas holestāzes gadījumā ir palielinātas, zaļas krāsas, ar noapaļotu malu. Vēlākajos posmos uz virsmas ir redzami mezgli.

Gaismas mikroskopija atklāj izteiktu bilirubīna stāzi hepatocītos, Kupfera šūnās un 3. zonas kanāliņos. Var konstatēt hepatocītu "spalvainu" distrofiju (acīmredzot, ko izraisa žultsskābju uzkrāšanās), putojošas šūnas, ko ieskauj mononukleāro šūnu kopas. Hepatocītu nekroze, reģenerācija un mezglaina hiperplāzija ir minimāli izteikta.

1. zonas portāla traktos žultsskābju mitogēnās iedarbības dēļ tiek konstatēta duktulu proliferācija. Hepatocīti tiek pārveidoti par žultsvadu šūnām un veido bazālo membrānu. Žults komponentu reabsorbcija vadu šūnās var būt saistīta ar mikrolītu veidošanos./P>

Žultsvadu nosprostojuma gadījumā ļoti ātri attīstās hepatocītu izmaiņas. Holestāzes pazīmes tiek konstatētas pēc 36 stundām. Sākumā novēro žultsvadu proliferāciju, vēlāk attīstās portālo traktu fibroze. Pēc aptuveni 2 nedēļām aknu izmaiņu pakāpe vairs nav atkarīga no holestāzes ilguma. Žults ezeri atbilst starplobulāro žultsvadu plīsumiem.

Augšupejošā bakteriālā holangīta gadījumā žultsvados un sinusoīdos ir atrodamas polimorfonukleāro leikocītu kopas.

Fibroze attīstās 1. zonā. Kad holestāze izzūd, fibroze piedzīvo apgrieztu attīstību. Kad 1. zonas fibroze paplašinās un blakus esošo zonu fibrozes apgabali saplūst, 3. zonā tiek atrasts saistaudu gredzens. Aknu un portālo vēnu attiecības slimības sākumposmā nemainās, bet tiek traucētas žults cirozes gadījumā. Turpinoties periduktālai fibrozei, var rasties žultsvadu neatgriezeniska izzušana.

1. zonas tūska un iekaisums ir saistīts ar žults-limfātisko refluksu un leikotriēnu veidošanos. Šeit var veidoties arī Mallory ķermeņi. Vara saistošais proteīns tiek atklāts periportālos hepatocītos, iekrāsojot tos ar orceīnu.

HLA I klases antigēni parasti tiek ekspresēti uz hepatocītiem. Ziņojumi par HLA II klases antigēnu ekspresiju uz hepatocītiem ir pretrunīgi. Šie antigēni veseliem bērniem nav sastopami uz hepatocītu virsmas, bet tiek atklāti dažiem pacientiem ar primāru sklerozējošu holangītu un autoimūnu aknu slimību.

Ar ilgstošu holestāzi attīstās žultsceļu ciroze. Portāla zonu šķiedru audu lauki saplūst, kā rezultātā samazinās daivu izmērs. Tilta fibroze savieno portālos traktus un centrālos apgabalus, attīstās hepatocītu mezglaina reģenerācija. Ar žultsceļu obstrukciju patiesa ciroze attīstās reti. Ar pilnīgu kopējā žultsvada saspiešanu ar aizkuņģa dziedzera galvas vēža audzēju pacienti mirst pirms mezglainas reģenerācijas attīstības. Ar daļēju žultsceļu obstrukciju saistīta žultsceļu ciroze attīstās ar žultsvadu striktūrām un primāru sklerozējošu holangītu.

Žults cirozes gadījumā aknas ir lielākas un intensīvāk zaļas nekā cita veida cirozes gadījumā. Mezgliņi uz aknu virsmas ir skaidri definēti (nav kožu saēsti). Holestāzei izzūdot, portālā fibroze un žults uzkrāšanās lēnām izzūd.

Elektronmikroskopiskās izmaiņas žultsvados ir nespecifiskas un ietver paplašināšanos, tūsku, sabiezējumu un līkumu, kā arī mikrobārkstiņu zudumu. Novērota Goldži aparāta vakuolizācija, endoplazmatiskā tīkla hipertrofija un lizosomu, kas satur varu kombinācijā ar olbaltumvielām, proliferācija. Pūslītes ap kanāliņiem, kas satur žulti, gaismas mikroskopijā piešķir hepatocītiem "spalvainu" izskatu .

Visas iepriekš minētās izmaiņas ir nespecifiskas un nav atkarīgas no holestāzes etioloģijas.

Izmaiņas citos orgānos holestāzes gadījumā

Liesa ir palielināta un sacietējusi retikuloendoteliālās sistēmas hiperplāzijas un mononukleāro šūnu skaita palielināšanās dēļ. Portāla hipertensija attīstās aknu cirozes vēlīnā stadijā.

Zarnu saturs ir apjomīgs un taukains. Žultsvadu pilnīgas aizsprostošanās gadījumā tiek novērota fekāliju krāsas maiņa.

Nieres ir tūskainas un iekrāsotas ar žulti. Distālajos kanāliņos un savākšanas kanālos atrodami bilirubīnu saturoši lējumi. Ģējumi var būt bagātīgi infiltrēti ar šūnām, kanāliņu epitēlijs ir bojāts. Izteikta saistaudu tūska un iekaisuma infiltrācija. Rētu veidošanās nav novērota.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]