Jaukta krioglobulinēmija un nieru bojājums

Jaukta krioglobulinēmija ir īpašs sistēmiska mazo asinsvadu vaskulīta veids, kam raksturīga krioglobulīnu nogulsnēšanās asinsvada sienā un visbiežāk izpaužas kā ādas bojājumi purpura un nieru glomerulu veidā.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Cēloņi jaukta krioglobulinēmija

Pašlaik termins "esenciālā krioglobulinēmija" jāuzskata par nosacītu, jo jauktās krioglobulinēmijas cēlonis ir skaidri noteikts - tās ir vīrusu infekcijas. Lielākajā daļā gadījumu krioglobulinēmija ir saistīta ar HCV, un citu vīrusu (Epšteina-Barra vīrusa, A un B hepatīta) loma ir mazāk nozīmīga. Pacientiem, kas inficēti ar HCV, krioglobulinēmijas noteikšanas biežums svārstās no 34 līdz 54%. Jauktas krioglobulinēmijas gadījumā HCV infekcijas marķieri asinīs tiek konstatēti 63-76% gadījumu, bet krioprecipitātos - 75-99% gadījumu.

Tiek uzskatīts, ka HCV stimulē specifiska B limfocītu klona proliferāciju, kas ražo poliklonālu (IgM) vai monoklonālu (IgMic) reimatoīdo faktoru. Pēdējā saistīšanās ar IgG asinīs vai in situ (HCV infekcijas gadījumā IgG piemīt antivielu īpašības pret HCV) noved pie II tipa krioglobulīnu veidošanās, kuru nogulsnēšanās mazo asinsvadu sieniņās, tostarp glomerulu kapilāros, notiek ar komplementa komponentu patēriņu, izraisot asinsvadu sieniņas bojājumus un iekaisuma attīstību.

Izrādījās, ka jaukto krioglobulīnu monoklonālajam IgMic reimatoīdajam faktoram piemīt spēja saistīties ar glomerulu mezangiālās matrices fibronektīnu, kas izskaidro II tipa krioglobulīnu augsto nefritogenitāti. Nieru bojājumi tiek novēroti abos jauktās krioglobulinēmijas veidos, bet II tipa gadījumā - 3 reizes biežāk.

Atšķirībā no III tipa, kurā nieru izpausmes ir nespecifiskas, II tipa gadījumā ar monoklonāliem IgMic attīstās glomerulonefrīts ar īpašām morfoloģiskām iezīmēm, kas ļauj to uzskatīt par atsevišķu glomerulonefrīta variantu - krioglobulinemisku.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Pathogenesis

Morfoloģiski krioglobulinēmisks glomerulonefrīts ir mezangiokapilārā glomerulonefrīta variants, kas gandrīz tikai saistīts ar II tipa jauktu krioglobulinēmiju un kam raksturīgas pazīmes, kas to atšķir gan no idiopātiskā mezangiokapilārā glomerulonefrīta I tipa, gan no difūzā proliferatīvā vilkēdes nefrīta. Tās ietver:

• Leikocītu, galvenokārt monocītu/makrofāgu, masīva infiltrācija glomerulos, izraisot izteiktu endokapilāru proliferāciju.
• Glomerulu kapilāros ir novērojama tā saukto "intraluminalo" trombu klātbūtne - dažāda izmēra amorfas eozinofīlas PAS pozitīvas nogulsnes, kas atrodas blakus kapilāru sienas iekšējai virsmai un bieži vien pilnībā aizsprosto kapilāru lūmenu. Imunofluorescences metode atklāja krioglobulīnu klātbūtni šo intrakapilāro nogulšņu sastāvā, kas ir identiskas cirkulējošajiem. Elektronmikroskopija atklāj šo nogulšņu fibrilāru vai mikrotubulāru struktūru, kas ir identiska krioprecipitātam, kas iegūts no tā paša pacienta in vitro.
• Divsienu glomerulu bazālā membrāna, ko izraisa monocītu/makrofāgu iestāšanās starp glomerulu bazālo membrānu un endotēlija šūnām vai jaunizveidotu membrānai līdzīgu materiālu. Divsienu glomerulu bazālā membrāna ir izteiktāka krioglobulinemātiskā glomerulonefrīta gadījumā nekā mezangiokapilārā glomerulonefrīta gadījumā, kur tā rodas mezangiālo šūnu iestāšanās dēļ. Apmēram 30% pacientu ar krioglobulinemisku glomerulonefrītu ir mazo un vidēja lieluma artēriju vaskulīta pazīmes, kam raksturīga fibrinoīdu nekroze un monocītu infiltrācija asinsvada sieniņā. Nieru vaskulīts var rasties bez glomerulu iesaistes un bieži korelē ar mezentērija artēriju purpuras vai vaskulīta smagumu.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Simptomi jaukta krioglobulinēmija

Jauktas krioglobulinēmijas simptomi ir krioglobulinemātiskā vaskulīta attīstība, kas novērojama 50–67% pacientu vidēji pēc 15 gadiem pēc HCV infekcijas. Krioglobulinemātiskais vaskulīts visbiežāk attīstās sievietēm, vairumā gadījumu 40–50 gadu vecumā. Krioglobulinemātiskā vaskulīta simptomus raksturo ievērojams polimorfisms. Visbiežāk sastopamās ir palpējama purpura apakšējo ekstremitāšu ādā, dažreiz ar čūlām, artralģiju, Reino sindromu un perifēru polineiropātiju. Raksturīgs ir arī vēdera sāpju sindroms (dažos gadījumos noved pie ķirurģiskas iejaukšanās) un hepatosplenomegālija. Retāk novēro Šegrena sindromu un limfadenopātijas simptomus.

Nieru bojājumi jauktas krioglobulinēmijas gadījumā

Glomerulonefrīts ir visbiežāk sastopamais viscerīts, kas novērots 35–50 % pacientu ar jauktu krioglobulinēmiju. Jauktas krioglobulinēmijas un nieru bojājumu simptomi parasti parādās vairākus mēnešus vai gadus pēc pirmajām slimības pazīmēm (purpura, artralģija), taču dažiem pacientiem glomerulonefrīts tiek kombinēts ar ekstrarenāliem simptomiem jau krioglobulinēmijas sākumā. Retos gadījumos glomerulonefrīta attīstība notiek pirms citām jauktas krioglobulinēmijas izpausmēm (nefrītiska maska). Nieru process aptuveni ceturtdaļai pacientu izpaužas kā akūts nefrītisks sindroms, 20 % – nefrotiskais sindroms, un vairāk nekā 50 % pacientu ir mērens urīnceļu sindroms, kas izpaužas kā proteinūrija un eritrocitūrija. Mazāk nekā 5 % pacientu glomerulonefrīts jau no paša sākuma iegūst strauji progresējošu gaitu vai debitē kā oligūriski akūta nieru mazspēja. Pacientiem ar krioglobulinēmisku glomerulonefrītu agrīnā stadijā un vairumā gadījumu rodas smaga arteriāla hipertensija, kuras komplikācijas (akūts miokarda infarkts, insults) var izraisīt pacientu nāvi.

Glomerulonefrīta gaita jauktas krioglobulinēmijas gadījumā ir mainīga. Gandrīz trešdaļa pacientu, īpaši akūta nefrītiska sindroma gadījumā, nieru procesa remisiju panāk dažu dienu līdz vairāku nedēļu laikā. Vairumā gadījumu tiek novērota stabila nefrīta gaita ar minimālu urīnceļu sindromu un normālu nieru darbību. 20% pacientu glomerulonefrīts iegūst viļņveidīgu gaitu ar biežiem akūta nefrītiska sindroma recidīviem, kas parasti sakrīt ar vaskulīta saasināšanos un ekstrarenālu simptomu recidīvu. Krioglobulinemiska glomerulonefrīta progresēšana ar terminālas nieru mazspējas attīstību reti (10% gadījumu) tiek novērota pacientiem ar pastāvīgi augstu vai pieaugošu krioglobulinēmiju. Tiek uzskatīts, ka nieru bojājuma smagums krioglobulinemiska vaskulīta gadījumā parasti nekorelē ar krioglobulinēmijas līmeni, tomēr NA pētījumā. Muhina, L. V. Kozlovskaja konstatēja augstu strauji progresējoša glomerulonefrīta un nefrotiskā sindroma biežumu ar augstu II tipa krioglobulīnu līmeni (vairāk nekā 1 mg/ml).

Veidlapas

Krioglobulīni ir seruma imūnglobulīni, kam piemīt atgriezeniskas aukstuma nogulsnēšanās īpašība. Atkarībā no sastāva ir 3 krioglobulīnu veidi.

• I tipa krioglobulīni ir monoklonāli imūnglobulīni, galvenokārt IgM klases; šāda veida krioglobulīni, kas atrodami multiplas mielomas vai Valdenstrēma slimības gadījumā, reti izraisa nieru bojājumus.
• II un III tipa krioglobulīni ir jaukti, jo tie sastāv no vismaz 2 imūnglobulīniem, no kuriem viens (poliklonālais IgG) darbojas kā antigēns, bet otrs, kas ir antiviela, ir ar to saistīts imūnglobulīns (anti-IgG), parasti IgM klases, kam piemīt reimatoīdā faktora aktivitāte. II tipa krioglobulīnu sastāvā ietilpst monoklonālie IgM (kas galvenokārt satur viena veida vieglās ķēdes - k), III tipa - poliklonālie (kas satur k- un X-vieglās ķēdes).

Jaukta II un III tipa krioglobulinēmija var attīstīties vairākās infekcijas un autoimūnās slimībās, un šajā gadījumā to sauc par sekundāru jauktu krioglobulinēmiju. Vēl nesen aptuveni 30% pacientu nebija iespējams noteikt saistību starp krioglobulinēmiju un citu patoloģiju, kas noveda pie termina "esenciālā krioglobulinēmija" rašanās. Esenciālo krioglobulinēmiju M. Melcers 1966. gadā aprakstīja kā sindromu, kas ietver vispārēju vājumu, purpuru, artralģiju (Melcera triāde) kombinācijā ar II tipa krioglobulinēmiju.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Diagnostika jaukta krioglobulinēmija

Jauktas krioglobulinēmijas laboratoriskā diagnostika

Jauktas krioglobulinēmijas diagnostika ietver krioglobulīnu noteikšanu asins serumā (kriokrīta līmenis virs 1%). IgM reimatoīdais faktors bieži tiek atklāts augstā titrā. Krioglobulinemiskam vaskulītam raksturīga komplementa CH50, C4 un Clq komponentu kopējās hemolītiskās aktivitātes samazināšanās ar normālu C3 saturu, kuras samazināšanās ir raksturīga nekrioglobulinemiskam mezangiokapilāram glomerulonefritam.

Liela diagnostiskā vērtība ir C hepatīta marķieru noteikšana asins serumā: HCV antivielas un HCV RNS.

[ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

Prognoze

Ar C hepatīta vīrusu saistītam krioglobulinēmiskam glomerulonefrītam ir divas prognostisko kritēriju grupas: klīniskā un morfoloģiskā.

• Jauktas krioglobulinēmijas nelabvēlīgās prognozes klīniskie faktori ir vecums virs 50 gadiem, vīriešu dzimums, HBV un HCV infekcijas kombinācija, vīrusu replikācijas pazīmes, aknu ciroze, atkārtota ādas purpura, arteriāla hipertensija, kreatinīna koncentrācija asinīs virs 130 μmol/l slimības sākumā, hipokomplementēmija, kriokrīta līmenis virs 10%.
• Nefrīta morfoloģiskās pazīmes, piemēram, intrakapilāri trombi, smaga monocītu infiltrācija glomerulos un akūts intrarenālo artēriju vaskulīts, ir saistītas ar nelabvēlīgu jauktas krioglobulinēmijas prognozi.

[ 30 ], [ 31 ]