Iedzimts fosfātu diabēts (D vitamīna rezistents, hipofosfatēmisks, rahīts)

Iedzimtais fosfātu diabēts ir heterogēna iedzimtu slimību grupa, kas saistīta ar fosfātu un D vitamīna metabolismu. Hipofosfatēmisks rahīts ir slimība, kam raksturīga hipofosfatēmija, kalcija malabsorbcija un D vitamīnam rezistents rahīts jeb osteomalācija. Simptomi ir kaulu sāpes, lūzumi un augšanas traucējumi. Diagnozi nosaka, mērot seruma fosfātu, sārmainās fosfatāzes un 1,25-dihidroksivitamīna D3 līmeni. Ārstēšana ietver iekšķīgi lietojamu fosfātu un kalcitriolu.

[ 1 ], [ 2 ]

Fosfātu diabēta cēloņi un patogeneze

Ģimenes hipofosfatēmiskais rahīts tiek mantots dominējošā veidā, kas saistīts ar X hromosomu. Sporādiski iegūta hipofosfatēmiska rahīta gadījumi dažkārt ir saistīti ar labdabīgiem mezenhimāliem audzējiem (onkogēnu rahītu).

Slimības pamatā ir samazināta proksimālo tubulāro fosfātu reabsorbcija, kā rezultātā rodas hipofosfatēmija. Šo defektu izraisa faktoru cirkulācija un tas ir saistīts ar primārām osteoblastu funkcijas anomālijām. Ir arī samazināta kalcija un fosfātu absorbcija zarnās. Kaulu mineralizācijas traucējumi vairāk ir saistīti ar zemu fosfātu līmeni un osteoblastu disfunkciju, nevis ar zemu kalcija līmeni un paaugstinātu parathormona līmeni kalcija deficīta rahīta gadījumā. Tā kā 1,25-dihidroksiholekalciferola (1,25-dihidroksivitamīna D) līmenis ir normāls vai nedaudz pazemināts, var būt aizdomas par D vitamīna aktīvo formu veidošanās defektu; hipofosfatēmijai parasti vajadzētu izraisīt paaugstinātu 1,25-dihidroksivitamīna D līmeni.

Hipofosfātēmisks rahīts (fosfātu diabēts) attīstās samazinātas fosfātu reabsorbcijas dēļ proksimālajos kanāliņos. Šī kanāliņu disfunkcija tiek novērota atsevišķi, mantojuma veids ir dominējošais, saistīts ar X hromosomu. Turklāt fosfātu diabēts ir viena no Fankoni sindroma sastāvdaļām.

Paraneoplastisko fosfātu diabētu izraisa parathormonam līdzīgā faktora veidošanās audzēja šūnās.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Fosfātu diabēta simptomi

Hipofosfatēmisks rahīts izpaužas kā dažādi traucējumi, sākot no asimptomātiskas hipofosfatemijas līdz attīstības traucējumiem un mazam augumam, kā arī smagas rahīta vai osteomalācijas klīniskām pazīmēm. Bērniem izpausmes parasti atšķiras pēc tam, kad viņi sāk staigāt, ar izliektām kājām un citām kaulu deformācijām, pseidolūzumiem, kaulu sāpēm un mazu augumu. Kaulu izaugumi muskuļu piestiprināšanās vietās var ierobežot kustības. Rahīta izmaiņas mugurkaulā vai iegurņa kaulos, emaljas defekti un spazmofīlija, kas attīstās D vitamīna deficīta rahīta gadījumā, hipofosfatēmiska rahīta gadījumā tiek novērota reti.

Pacientiem jānosaka kalcija, fosfāta, sārmainās fosfatāzes, 1,25-dihidroksivitamīna D un GPT līmenis serumā, kā arī fosfātu izdalīšanās ar urīnu. Hipofosfatēmiska rahīta gadījumā fosfātu līmenis serumā ir zems, bet urīna izdalīšanās ir augsta. Kalcija un PTH līmenis serumā ir normāls, bet sārmainās fosfatāzes līmenis bieži ir paaugstināts. Kalcija deficīta rahīta gadījumā ir hipokalcēmija, hipofosfatemijas nav vai tā ir viegla, un fosfātu izdalīšanās ar urīnu nav paaugstināta.

Hipofosfatemija tiek atklāta jau jaundzimušajam. 1.-2. dzīves gadā attīstās slimības klīniskie simptomi: augšanas aizkavēšanās, izteiktas apakšējo ekstremitāšu deformācijas. Muskuļu vājums ir mērens vai tā nav. Raksturīgas ir nesamērīgi īsas ekstremitātes. Pieaugušajiem pakāpeniski attīstās osteomalācija.

Līdz šim ir aprakstīti 4 veidu iedzimti hipofosfatēmiskā rahīta traucējumi.

I tips - ar X hromosomu saistīta hipofosfatemija - D vitamīnam rezistents rahīts (hipofosfatemiskā tubulopātija, ģimenes hipofosfatemija, iedzimts fosfātu nieru diabēts, nieru fosfātu diabēts, ģimenes persistējošais fosfātu diabēts, nieru kanāliņu rahīts, Olbraita-Batlera-Blūmberga sindroms) - slimība, ko izraisa samazināta fosfātu reabsorbcija nieru proksimālajos kanāliņos un kas izpaužas kā hiperfosfatūrija, hipofosfatemija un rahītam līdzīgu izmaiņu attīstība, kas ir rezistentas pret normālām D vitamīna devām.

Tiek pieņemts, ka X hromosomu saistīta hipofosfatēmiska rahīta gadījumā ir traucēta 1-α-hidroksilāzes aktivitātes regulācija ar fosfātu, kas norāda uz D vitamīna metabolīta 1,25(OH)2D3 sintēzes defektu. 1,25(OH)2D3 koncentrācija pacientiem nav pietiekami samazināta esošajai hipofosfatēmijas pakāpei.

Slimība izpaužas pirms 2 gadu vecuma. Raksturīgākās pazīmes ir:

• augšanas aizkavēšanās, tupums, augsts muskuļu spēks; pastāvīgajiem zobiem nav emaljas hipoplāzijas, bet notiek pulpas telpas paplašināšanās; alopēcija;
• hipofosfatemija un hiperfosfatūrija ar normālu kalcija līmeni asinīs un paaugstinātu sārmainās fosfatāzes aktivitāti;
• izteiktas kāju deformācijas (ar iešanas sākumu);
• Rentgenā redzamas rahītam līdzīgas izmaiņas kaulos - plaša diafīze ar kortikālā slāņa sabiezējumu, rupjš trabekulārs raksts, osteoporoze, apakšējo ekstremitāšu vagālā deformācija, aizkavēta skeleta veidošanās; kopējais kalcija saturs skeletā ir palielināts.

Nav novēroti skābju-bāzes līdzsvara un elektrolītu satura plazmā traucējumi. Parathormona līmenis asinīs ir normāls. Neorganiskā fosfora līmenis asins serumā ir samazināts līdz 0,64 mmol/l un mazāk (norma ir 1,29–2,26 mol/l). Kalcija saturs asins serumā ir normāls.

Fosfātu reabsorbcija nierēs samazinās līdz 20–30 % vai mazāk, fosfora izdalīšanās ar urīnu palielinās līdz 5 g/dienā; sārmainās fosfatāzes aktivitāte ir palielināta (2–4 reizes salīdzinājumā ar normu). Hiperaminoacidūrija un glikozūrija nav raksturīgas. Kalcija izdalīšanās nemainās.

Pamatojoties uz reakciju uz D vitamīna ievadīšanu, izšķir 4 fosfātu diabēta klīnisko un bioķīmisko variantu. Pirmajā variantā neorganisko fosfātu satura palielināšanās asinīs terapijas laikā ir saistīta ar palielinātu reabsorbciju nieru kanāliņos, otrajā - palielinās fosfātu reabsorbcija nierēs un zarnās, trešajā - palielināta reabsorbcija notiek tikai zarnās, bet ceturtajā - ievērojami palielinās jutība pret D vitamīnu, tāpēc pat relatīvi nelielas D vitamīna devas izraisa intoksikācijas pazīmes.

II tips — hipofosfātiska rahīta forma — ir autosomāli dominējoša, nesaistīta ar X hromosomu slimība. Slimību raksturo:

• slimības sākums 1-2 gadu vecumā;
• kāju izliekums, sākoties iešanai, bet bez auguma izmaiņām, spēcīga ķermeņa uzbūve, skeleta deformācijas;
• hipofosfatemija un hiperfosfatūrija ar normālu kalcija līmeni un mērenu sārmainās fosfatāzes aktivitātes palielināšanos;
• Radioloģiski: vieglas rahīta pazīmes, bet ar izteiktu osteomalāciju.

Nav novērotas izmaiņas elektrolītu sastāvā, skābju-bāzes līdzsvarā, parathormona koncentrācijā, asins aminoskābju sastāvā, kreatinīna līmenī vai atlikušā slāpekļa daudzumā serumā. Izmaiņas urīnā nav tipiskas.

III tips - autosomāli recesīva atkarība no D vitamīna (hipokalcēmisks rahīts, osteomalācija, hipofosfātiska D vitamīna atkarīga rahīta ar aminoacidūriju). Slimības cēlonis ir 1,25 (OH) 2 D3 veidošanās pārkāpums nierēs, kas noved pie kalcija absorbcijas pārkāpuma zarnās un D vitamīna tiešās iedarbības uz specifiskiem kaulu receptoriem pārkāpuma, hipokalcēmijas, hiperaminoacidūrijas, sekundāra hiperparatireoīdisma, fosfora reabsorbcijas traucējumiem un hipofosfatēmijas.

Slimības sākums ir vecumā no 6 mēnešiem līdz 2 gadiem. Raksturīgākās pazīmes ir:

• uzbudināmība, hipotensija, krampji;
• hipokalciēmija, hipofosfatēmija, hiperfosfatūrija un paaugstināta sārmainās fosfatāzes aktivitāte asinīs. Novērota arī paaugstināta parathormona koncentrācija plazmā, ģeneralizēta aminoacidūrija un urīna paskābināšanas defekts, dažreiz pat defekts;
• vēla iešanas sākšanās, mazs augums, smagas, strauji attīstošas deformācijas, muskuļu vājums, emaljas hipoplāzija, zobu anomālijas;
• Rentgenizmeklēšanā atklājas izteiktas rahītiskas izmaiņas garo cauruļveida kaulu augšanas zonās, kortikālā slāņa retināšanās un tendence uz osteoporozi. Skābju-bāzes līdzsvars vai atlikušā slāpekļa saturs nemainās, bet l,25(OH)2D3 koncentrācija asinīs strauji samazinās.

IV tips — D3 vitamīna deficīts — tiek mantots autosomāli recesīvā veidā vai rodas sporādiski un galvenokārt skar meitenes. Slimības sākums tiek novērots agrā bērnībā; to raksturo:

• kāju izliekums, skeleta deformācija, krampji;
• bieža alopēcija un dažreiz zobu anomālijas;
• Radioloģiski atklājas dažādas pakāpes rahītiskas izmaiņas.

Fosfātu diabēta diagnoze

Viens no marķieriem, kas ļauj aizdomām par fosfātu diabētu, ir standarta D vitamīna devu (2000–5000 SV/dienā) neefektivitāte bērnam, kurš cieš no rahīta. Tajā pašā laikā termins "pret D vitamīnu rezistenta rahīta", kas iepriekš tika lietots fosfātu diabēta apzīmēšanai, nav pilnīgi pareizs.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Fosfātu diabēta laboratoriskā diagnostika

Pacientiem ar hipofosfatēmisku rahītu tiek konstatēta hiperfosfatūrija un hipofosfatēmija. Parathormona saturs asinīs nemainās vai palielinās. Dažiem pacientiem ir samazināta kanāliņu epitēlija šūnu jutība pret parathormonu. Dažreiz ir palielināta sārmainās fosfatāzes aktivitāte. Hipokalciēmija tiek novērota pacientiem, kuri tiek ārstēti ar nepietiekamām fosfora preparātu devām.

Fosfātu diabēta instrumentālā diagnostika

Rentgenoloģiski kaulu izmeklējumos atklājas plaša metafīze, cauruļveida kaulu kortikālā slāņa sabiezējums. Kalcija saturs kaulos parasti ir paaugstināts.

Fosfātu diabēta diferenciāldiagnoze

Ir nepieciešams diferencēt iedzimtu fosfātu diabētu no D vitamīna deficīta rahīta, kas labi reaģē uz sarežģītu ārstēšanu, de Toni-Debre-Fanconi sindroma un osteopātijas hroniskas nieru mazspējas gadījumā.

Ja fosfātu diabēta simptomi pieaugušajam parādās pirmo reizi, ir jāapsver onkogēna hipofosfatēmiska osteomalācija. Šis paraneoplastiskā sindroma variants ir novērojams daudzos audzējos, tostarp ādas audzējos (vairāku displāzisku nevi).

[ 10 ], [ 11 ]