Citomegalovīrusu hepatīts

Citomegalovīrusa hepatīts ir neatkarīga CMV infekcijas forma, kurā aknu bojājumi rodas atsevišķi, ja citomegalovīrusam ir tropisms nevis žultsceļu epitēlijam, bet tieši hepatocītiem.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Epidemioloģija

CMV infekcija ir plaši izplatīta. 70–80 % pieaugušo asinīs ir vīrusu neitralizējošas antivielas. Vīruss izdalās ar urīnu 4–5 % grūtnieču, dzemdes kakla nokasījumos tas tiek atklāts 10 % sieviešu, pienā – 5–15 % māšu, kas baro bērnu ar krūti. Jaundzimušo vidū, kuri miruši dažādu iemeslu dēļ, ģeneralizētas CMV infekcijas pazīmes tiek atklātas 5–15 %. Citomegalovīrusa hepatīts veido 1 % no vīrusu etioloģijas akūta dzelteņa hepatīta etioloģiskās struktūras. Tomēr citomegalovīrusa hepatīta izplatība kopumā līdz šim nav pētīta.

CMV infekcijas avots ir tikai cilvēks, slims cilvēks vai vīrusa nesējs. Pārnešana notiek kontakta ceļā, retāk - ar gaisā esošām pilieniņām un enterāli. Turklāt inficēšanās var notikt parenterāli, arī asins pārliešanas laikā. Šis pārnešanas ceļš acīmredzot ir biežāks, nekā parasti tiek uzskatīts, ko apstiprina bieža citomegalovīrusa noteikšana donoriem (līdz 60%). Ir droši pierādīts transplacentārs infekcijas pārnešanas ceļš. Augļa inficēšanās notiek no mātes - vīrusa nesējas. Infekcija tiek pārnesta tieši caur placentu vai dzemdību laikā bērna pārvietošanās laikā caur dzemdību kanālu. Jaundzimušie var inficēties caur mātes pienu.

Citomegalovīrusa hepatīta gadījumā dominējošie infekcijas ceļi acīmredzot ir parenterāli un perinatāli, kad citomegalovīruss nonāk tieši asinīs, apejot pacienta limfoīdo aparātu.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Cēloņi citomegalovīrusa hepatīts

Citomegalovīrusu, kas pieder pie Herpesviridae dzimtas, 1956. gadā izolēja M. Smits. Saskaņā ar mūsdienu klasifikāciju to sauc par cilvēka herpes vīrusa 5. tipu (HHV5). Pašlaik ir zināmi divi citomegalovīrusa serotipi. Morfoloģiski tas ir līdzīgs herpes simplex vīrusam. Virions satur DNS, tā diametrs ir 120–140 nm, un tas labi kultivējas cilvēka embrija fibroblastu kultūrā. Vīruss labi saglabājas istabas temperatūrā, ir jutīgs pret ēteri un dezinfekcijas līdzekļiem. Tam ir vāja interferonogene iedarbība. Citomegalovīruss slimības izraisa tikai cilvēkiem. Īpaši jutīgi pret vīrusu ir auglis un jaundzimušie.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Pathogenesis

Citomegalovīrusa hepatīta patogeneze joprojām nav skaidra. Tradicionāli tiek uzskatīts, ka CMV galvenokārt ietekmē žultsvadus, attīstoties holestātiskam hepatītam. Tomēr tiek pieļauta tieša CMV citopātiska iedarbība tieši uz aknu parenhīmu. Daži uzskata, ka citomegalovīruss ir neapšaubāms hepatotropisks līdzeklis. Šajā gadījumā aknu bojājumus var novērot gan iedzimtas, gan iegūtas CMV infekcijas gadījumā.

Izolētu hepatocītu bojājumu veidošanā citomegalovīrusa hepatīta gadījumā svarīgu lomu var spēlēt patogēna tieša iekļūšana asinīs (parenterāls infekcijas mehānisms). Šajā gadījumā vīruss neieplūst limfātiskajā sistēmā un līdz ar to reģionālajos limfmezglos, un vēl jo vairāk tajos nevairojas. Patogēns nekavējoties parādās vispārējā asinsritē, no kurienes tas nonāk aknu parenhīmā. Šo patogenētiskās ķēdes fāzi var saukt par parenhimatozo difūziju. Šajā gadījumā vīruss var nekavējoties iekļūt hepatocītos, kur tas atrod apstākļus reprodukcijai.

Izolēta citomegalovīrusa hepatīta patogenēzē nevar izslēgt dažādu citomegalovīrusa genotipu lomu, kā arī galvenā histosaderības kompleksa (HLA sistēmas) kandidātu gēnu polimorfismu uzņēmīgas personas 6. hromosomā.

Patomorfoloģija

Morfoloģiskās izmaiņas akūtā citomegalovīrusa hepatīta gadījumā veseliem pieaugušajiem raksturo intralobulāru granulomu kombinācija ar sinusoidālu mononukleāro šūnu infiltrāciju, kā arī periportāls iekaisums. Hepatocītu nekroze var būt viegla.

Pieaugušajiem ar imūndeficītu (pēc nieru transplantācijas) ar hronisku citomegalovīrusa hepatītu tiek novērota periportāla un perisinusoidāla fibroze, jauktu šūnu infiltrācija, hepatocītu balonēšana un holestāzes pazīmes. Slimības agrīnākajās stadijās citomegalovīrusa antigēni aknās tiek atklāti sinusoidālajās šūnās vīrusa hematogēnas izplatīšanās rezultātā. Tiek novērotas nekrotiskas, distrofiskas izmaiņas hepatocītos, limfocītu infiltrācija, Kupfera šūnu aktivācija, savukārt specifiska šūnu transformācija ir reta. Citomegalovīrusa hepatītu šiem pacientiem pavada holestātiskais sindroms un žultsvadu izzušanas sindroms. Šajā gadījumā hepatocītos tiek atklāta pp65 antigēnēmija un CMV DNS, un var novērot aknu cirozes pazīmes.

Papildus klasiskajām izmaiņām, kas raksturīgas vīrusu hepatītam, pacientiem ar citomegalovīrusa aknu bojājumiem var būt nelieli neitrofilo polimorfonukleāro leikocītu agregāti, kas bieži atrodas ap inficēto hepatocītu ar intranukleāriem CMV ieslēgumiem. Imunohistoķīmiskās metodes ir atklājušas, ka citoplazmas bazofilo granularitāti šūnās bez klasiskiem intranukleāriem CMV ieslēgumiem izraisa citomegalovīrusa materiāla klātbūtne. Tādējādi ne tikai vīrusa intranukleārie ieslēgumi, bet arī citoplazmas bazofilā granularitāte ir raksturīga CMV hepatīta pazīme.

Kopumā pacientiem ar imūndeficītu CMV infekcijai ir izteiktāka citopatogēna iedarbība un tā izraisa plašāku hepatocītu līzi nekā pacientiem ar imūnkompetenci un CMV hepatītu.

Aknu audu morfoloģiskās izmaiņas bērniem ar iedzimtu CMV hepatītu raksturo hepatocītu milzu šūnu transformācija, holestāze, portāla fibroze, žultsvada epitēlija proliferācija un fulminantu formu gadījumos masīva aknu nekroze.

[ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Simptomi citomegalovīrusa hepatīts

Citomegalovīrusa hepatīts var noritēt gan akūtā, gan hroniskā formā.

[ 23 ]

Akūts iegūts citomegalovīrusa hepatīts

Iegūtu akūtu CMV hepatītu bērniem, pusaudžiem un jauniem pieaugušajiem var diagnosticēt infekciozās mononukleozes simptomu kompleksa ietvaros. Tomēr dažos gadījumos tiek novēroti atsevišķi aknu bojājumi. Šajā gadījumā slimība norit anikteriskā, vieglā, vidēji smagā vai smagā formā. Atsevišķos gadījumos var attīstīties fulminants hepatīts.

CMV hepatīta inkubācijas periods nav precīzi noteikts. Tiek lēsts, ka tas ir 2–3 mēneši.

Preikteriskais periods. Akūta CMV hepatīta klīniskās izpausmes un laboratoriskie parametri būtiski neatšķiras no citu etioloģiju vīrusu hepatīta simptomiem. Slimība sākas pakāpeniski. Pacientiem ir samazināta apetīte, vājums, galvassāpes, sāpes vēderā. Dažos gadījumos ķermeņa temperatūra paaugstinās līdz 38 °C,

Akūta CMV hepatīta A preikteriskā perioda ilgums parasti svārstās no 3 līdz 7 dienām.

Preikteriskā perioda klīniskās izpausmes var nebūt. Šādos gadījumos citomegalovīrusa hepatīta manifestā sākotnējā forma debitē ar dzeltes parādīšanos.

Dzeltes periods. Pacientiem pēc dzeltes sākuma saglabājas vai pat pastiprinās intoksikācijas simptomi, kas novēroti pirmsdzeltes periodā.

Akūta citomegalovīrusa hepatīta klīniskās un laboratoriskās izpausmes būtiski neatšķiras no citu etioloģiju vīrusu hepatīta pazīmēm.

Akūta citomegalovīrusa hepatīta ikteriskā perioda ilgums svārstās no 13 līdz 28 dienām.

Slimības pēcikterisko periodu raksturo pacienta labsajūtas normalizēšanās, aknu un liesas lieluma samazināšanās un ievērojama enzīmu aktivitātes samazināšanās.

[ 24 ], [ 25 ]

Hronisks citomegalovīrusa hepatīts

Hronisks citomegalovīrusa hepatīts visbiežāk attīstās pacientiem ar imūndeficītu (inficētiem ar HIV, saņemot imūnsupresīvu terapiju, pēc aknu transplantācijas utt.). Tādējādi citomegalovīrusa transplantāta bojājumi tiek novēroti 11–28,5 % pacientu, kuriem dažādu iemeslu dēļ (autoimūnas aknu slimības, vīrusu hepatīts utt.) veikta aknu transplantācija. CMV DNS tiek atklāta hepatocītos 20 % aknu transplantācijas saņēmēju ar klīnisku, bioķīmisku un histoloģisku hepatīta ainu.

Tomēr hroniska citomegalovīrusa hepatīta attīstība ir iespējama arī bērniem un pieaugušajiem ar normālu imunitāti. Šajā gadījumā hronisks hepatīts var attīstīties kā primārs hronisks process vai sākotnēji manifestēta citomegalovīrusa hepatīta rezultātā.

Klīniskie un laboratoriskie parametri pacientiem ar iegūtu hronisku CMV hepatītu būtiski neatšķiras no tiem, kas novēroti citu etioloģiju hroniska vīrushepatīta gadījumā.

Pacientiem ar iegūtu hronisku CMV hepatītu dominē zema un mērena procesa aktivitāte. Gandrīz 3/4 gadījumu tiek diagnosticēta mērena un smaga aknu fibroze.

Remisijas periodā pacientiem ar iegūtu hronisku CMV hepatītu intoksikācijas simptomi praktiski nav. Lielākajai daļai pacientu izzūd ekstrahepatiskas izpausmes. Aknas un liesa samazinās izmēros, bet to pilnīga normalizēšanās netiek novērota. Parasti aknu mala izvirzās no ribu loka apakšas ne vairāk kā par 1-2 cm. Liesa ir palpējama mazāk nekā 1 cm zem ribu loka malas. Enzīmu aktivitāte asins serumā nepārsniedz normālās vērtības.

Iegūtā citomegalovīrusa hepatīta klīniskās izpausmes atbilst dažādas smaguma pakāpes akūta un hroniska vīrushepatīta pazīmēm. 3/4 iegūtā hroniskā citomegalovīrusa hepatīta gadījumu tiek diagnosticēta vidēji smaga un smaga aknu fibroze.

[ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ]

Iedzimts citomegalovīrusa hepatīts

Iedzimta CMV infekcija var rasties gan vispārinātā formā ar daudzu orgānu un sistēmu bojājumiem, gan lokalizētās formās, tostarp aknās. Aknu bojājumi ir raksturīgi iedzimtai CMV infekcijai un rodas 40–63,3% pacientu. Izmaiņas aknās ietver hronisku hepatītu, cirozi, holangītu, intralobulāru holestāzi. Tiek reģistrēti ekstrahepatisko žultsceļu bojājumi, sākot no iekaisuma līdz atrēzijai. Līdz šim citomegalovīrusa loma ekstrahepatisko žultsceļu bojājumu (atrēzijas, cistu) ģenēzē joprojām nav skaidra.

Iedzimts citomegalovīrusa hepatīts galvenokārt tiek reģistrēts bērniem pirmajos dzīves mēnešos, norit vai nu anikteriskā formā ar hepato-splenomegāliju un bioķīmisku aktivitāti, vai ikteriskā formā ar dzelti, tumšu urīnu, hepatosplenomegāliju, hipertransamināziju, paaugstinātu sārmainās fosfatāzes un GGT līmeni, aknu cirozes veidošanos pusei pacientu. Tajā pašā laikā iedzimts citomegalovīrusa hepatīts var noritēt akūtā un ilgstošā formā ar vienas vai divu viļņu dzelti, vieglām intoksikācijas izpausmēm, hepatocelulāro enzīmu aktivitātes palielināšanos 2-3 reizes, holestātisku sindromu (1/3 pacientu), reti iegūstot hronisku gaitu, kas šajos gadījumos attīstās kā primārs hronisks process, kas notiek bez dzeltes un ar mērenu vai augstu patoloģisku aktivitāti.

[ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ]

Iedzimts primārs hronisks citomegalovīrusa hepatīts

Bērniem ar iedzimtu hronisku CMV hepatītu minimāla patoloģiskā procesa aktivitāte aknās tiek diagnosticēta 1/4 gadījumu, zema aktivitāte - 1/3 gadījumu un mērena aktivitāte - 1/3 pacientu.

Procesam ir izteikts fibrozi ģenerējošs virziens. 1/3 pacientu tiek diagnosticēta izteikta fibroze, 1/3 - aknu cirozes pazīmes.

Iedzimta hroniska CMV hepatīta klīniskajām izpausmēm un laboratoriskajiem parametriem nav būtisku atšķirību no citu etioloģiju vīrusu hepatīta.

Remisijas periodā pacientiem ar iedzimtu hronisku CMV hepatītu intoksikācijas simptomi praktiski nav. Lielākajai daļai bērnu izzūd ekstrahepatiskas izpausmes. Aknas un liesa samazinās izmēros, bet to pilnīga normalizēšanās netiek novērota. Parasti aknu mala izvirzās no ribu loka apakšas ne vairāk kā par 1-2 cm. Lielākajai daļai pacientu ar splenomegāliju liesa ir palpējama mazāk nekā 1 cm zem ribu loka malas. Enzīmu aktivitāte asins serumā nepārsniedz normālās vērtības.

[ 38 ], [ 39 ], [ 40 ]

Citomegalovīrusa hepatīts pacientiem ar aknu transplantāciju

Citomegalovīrusa hepatīts ir visbiežākā CMV infekcijas izpausme imūnsupresīvas terapijas fonā. Šādos gadījumos citomegalovīrusa hepatīta diagnoze tiek noteikta, pamatojoties uz aknu biopsijas rezultātiem, un to apstiprina ar vīrusu kultūras, ppb5 antigēna, PCR un imūnhistoķīmijas metodi. Lielākajai daļai pacientu ar CMV hepatītu attīstās izolēti aknu bojājumi, un tikai dažiem pacientiem attīstās ģeneralizēta CMV infekcija. Pacientiem tiek nozīmēts ganciklovirs intravenozi. AIDS gadījumā citomegalovīrusa hepatīts tiek novērots 3–5 % pacientu.

Pacientiem, kuriem veikta ortotopiska aknu transplantācija, un AIDS gadījumā ir iespējams attīstīt citomegalovīrusa etioloģijas ekstrahepatisko žultsvadu striktūras, ko apstiprina vīrusa B noteikšana žultsvadu epitēlijā. Donora un recipienta aknu inficēšanās ar citomegalovīrusu pirms transplantācijas tiek uzskatīta par faktoru, kas veicina transplantāta atgrūšanu.

[ 41 ], [ 42 ], [ 43 ], [ 44 ], [ 45 ], [ 46 ]

Citomegalovīrusa hepatīta gaita

Slimības gaita var būt akūta (35%) un beigties ar atveseļošanos, pilnībā atjaunojot aknu funkcionālo stāvokli 1 līdz 3 mēnešu laikā. 65% pacientu manifesta citomegalovīrusa hepatīta rezultātā slimība kļūst hroniska.

Diagnostika citomegalovīrusa hepatīts

Citomegalovīrusa hepatītu diagnosticē, pamatojoties uz klīnisko, bioķīmisko un seroloģisko datu kombināciju. Slimība parasti sākas ar astenodispepsijas izpausmēm: nespēku, vājumu, apetītes zudumu, ko pavada aknu lieluma palielināšanās un hiperfermentēmija. Pacienta anamnēze var liecināt parenterālām manipulācijām 2-3 mēnešus pirms pašreizējās slimības, asins serumā nav A, B, C, U, G u.c. hepatīta vīrusu marķieru.

Ir svarīgi ņemt vērā, ka citomegalovīrusa hepatītu raksturo izteikts citolīzes sindroms. Tā indikācijai plaši izmanto aminotransferāžu aktivitātes (ALAT, ASAT) un LDH frakciju (LDH-4, LDH-5) noteikšanu. Aknu šūnu enzīmu aktivitātes palielināšanās ir raksturīga akūtam hepatītam un hroniska citomegalovīrusa hepatīta saasināšanās stadijai. Aknu šūnu enzīmu aktivitātes palielināšanās pakāpe dažādās citomegalovīrusa hepatīta formās atbilst citu etioloģiju vīrusu hepatīta pakāpei.

Dzeltes klātbūtnē ir svarīgi noteikt kopējā bilirubīna līmeni un konjugēto un nekonjugēto frakciju attiecību.

Iekaisuma procesa aktivitāti aknās zināmā mērā atspoguļo asins seruma olbaltumvielu spektrs. Vairumā gadījumu pacientiem ar hronisku CMV hepatītu asins serumā saglabājas normāls kopējā olbaltumvielu līmenis - 65-80 g/l. Pacientiem ar hronisku CMV hepatītu ar augstu aktivitāti disproteinēmija veidojas albumīnu līmeņa samazināšanās un γ-globulu un novu frakcijas palielināšanās dēļ. Disproteinēmijas raksturs ir mērens un ievērojama izpausme sasniedz tikai dažiem pacientiem, kad albumīna līmenis nokrītas zem 45% un γ-globulīna līmenis pārsniedz 25%.

Hroniska citomegalovīrusa hepatīta saasināšanās laikā olbaltumvielu sintēzes funkcijas samazināšanās ir nozīmīgāka, jo smagāks ir iekaisuma process aknās. Pacientiem ar hronisku hepatītu attīstās dažādas pakāpes asins koagulācijas sistēmas traucējumi (hipokoagulācija), galvenokārt aknu sintētiskās funkcijas samazināšanās dēļ.

Aknu ultraskaņas attēls akūtā un hroniskā CMV hepatīta gadījumā neatšķiras no citu etioloģiju vīrusu hepatīta attēla.

Doplera ultraskaņas metode tiek izmantota, lai noteiktu asins plūsmu portāla vēnu sistēmā un portokavālu anastomožu klātbūtni, kas ļauj diagnosticēt portālu hipertensiju, tostarp pacientiem ar citomegalovīrusa etioloģijas aknu cirozi.

Morfoloģiskie pētījumi ļauj objektīvi novērtēt patoloģiskā procesa raksturu aknās, tā virzienu un kalpo arī par vienu no obligātajiem terapijas efektivitātes kritērijiem.

Punkcijas biopsijas rezultātiem var būt izšķiroša diferenciāldiagnostiskā vērtība. Pietiekami liela aknu punkcijas izmēra iegūtā morfoloģiskā informācija ir izšķiroša nozīme hroniska hepatīta aktivitātes, fibrozes pakāpes novērtēšanā un terapeitiskās taktikas izvēlē.

[ 47 ], [ 48 ], [ 49 ], [ 50 ], [ 51 ]

Profilakse

Specifiska CMV infekcijas profilakse nav izstrādāta. Pašlaik notiek eksperimentāls darbs, lai izveidotu vakcīnu.

Pretepidēmijas pasākumi infekcijas perēkļos netiek veikti. Ņemot vērā parenterālā infekcijas mehānisma potenciālo lomu citomegalovīrusa hepatīta veidošanā, īpaši svarīgi šķiet pasākumi, lai nomāktu visas parenterālas, tostarp transfūzijas, infekcijas iespējas. Vienreizlietojamo adatu lietošana, ķirurģisko instrumentu sterilizācijas noteikumu ievērošana var pilnībā novērst infekciju parenterālu manipulāciju laikā.

Lai novērstu inficēšanos ar citomegalovīrusu asins un tā sastāvdaļu pārliešanas laikā, ir jāizlemj par donoru asiņu testēšanu CMV DNS noteikšanai.

[ 52 ], [ 53 ], [ 54 ], [ 55 ]