Nelsona sindroms

Nelsona sindroms ir slimība, ko raksturo hroniska virsnieru mazspēja, ādas un gļotādu hiperpigmentācija, kā arī hipofīzes audzēja klātbūtne. Tas rodas pēc virsnieru dziedzeru izņemšanas Itsenko-Kušinga slimības gadījumā.

Slimība nosaukta zinātnieka Nelsona vārdā, kurš 1958. gadā kopā ar saviem kolēģiem pirmo reizi aprakstīja pacientu, kuram 3 gadus pēc divpusējas adrenalektomijas Itsenko-Kušinga slimības gadījumā attīstījās liela hromofoba hipofīzes adenoma.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Cēloņi Nelsona sindroms

Pēc virsnieru dziedzeru izņemšanas virsnieru garozas funkcijas izslēgšana no patogenētiskās ķēdes rada apstākļus dziļākiem hipotalāma-hipofīzes sistēmas traucējumiem (hormonu sekrēcijas diennakts ritms un atgriezeniskās saites mehānisms), kā rezultātā Nelsona sindroma gadījumā AKTH līmenis vienmēr ir augstāks nekā pacientiem ar Itsenko-Kušinga slimību un ir monotons visas dienas garumā; lielu deksametazona devu ievadīšana neizraisa AKTH līmeņa normalizēšanos.

Jāuzsver, ka sindroma attīstība notiek tikai daļai pacientu, kuriem veikta divpusēja pilnīga adrenalektomija.

Lielākā daļa pētnieku uzskata, ka Itsenko-Kušinga slimība un Nelsona sindroms ietver vienu patoloģisku procesu hipofīzē, bet ar dažādām hipotalāma-hipofīzes sistēmas disfunkcijas stadijām. Pēc divpusējas pilnīgas adrenalektomijas progresējoša AKTH sekrēcijas palielināšanās norāda uz hiperplastisku procesu hipofīzē un mikro- un makrokortikotropīna (vai kortikomelanotropīna) veidošanos. Ir pierādīts, ka hipofīzes audzēja receptori zaudē savu specifiskumu, to funkcijas nav autonomas un ir atkarīgas no hipotalāma vai centrālās regulācijas. To apstiprina fakts, ka, reaģējot uz nespecifiskiem stimulatoriem, piemēram, tireoliberīnu un metoklopramīdu, pacientiem ar Nelsona sindromu var iegūt AKTH hipersekrēciju. Specifiski AKTH sekrēcijas stimulatori, insulīns, hipoglikēmija un vazopresīns Nelsona sindroma gadījumā ievērojami palielina AKTH līmeni, un hipoglikēmija atklāj ievērojamas AKTH rezerves - augstākas nekā Itsenko-Kušinga slimības gadījumā. Ir pierādīts, ka receptori, kas nefunkcionē normālā hipofīzes audos, atrodas tās AKTH producējošos audzējos, un rezultātā somatostatīns, kas neietekmē AKTH sekrēciju veselam cilvēkam, samazina tā sekrēciju pacientiem ar Nelsona sindromu.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Pathogenesis

Sindroma patogeneze ir tieši saistīta ar pastiprinātu AKTH veidošanos hipofīzē, tā ekstraadrenālo ietekmi uz melanocītiem, kortikosteroīdu metabolismu utt. Piemēram, Nelsona sindroma gadījumā AKTH ietekmē ādas un gļotādu pigmentāciju. Ietekme uz melanocītiem tiek izskaidrota ar aminoskābju atlikumu klātbūtni AKTH molekulā, kuru secība ir kopīga gan AKTH molekulai, gan alfa-MSH molekulai. Beta-lipotropīnam un alfa-MSH ir arī svarīga loma hiperpigmentācijas attīstībā un ietekmes izplatīšanā uz melanocītiem Nelsona sindroma gadījumā.

Papildus spējai ietekmēt pigmentāciju, AKTH, kā parādīts eksperimentā, piemīt lipolītiska aktivitāte — hipoglikēmiska iedarbība, ko izraisa palielināta insulīna sekrēcija. Eksperimentālie pētījumi arī ir pierādījuši, ka atmiņa, uzvedība, nosacītu refleksu attīstības procesi un mācīšanās eksperimentāliem dzīvniekiem ir atkarīga no AKTH vai tā fragmentiem.

AKTH ekstraadrenālā iedarbība ietver arī tā ietekmi uz kortikosteroīdu perifēro metabolismu. AKTH ievadīšana veseliem indivīdiem ir saistīta ar kortizola, aldosterona un deoksikortikosterona metabolisma ātruma palielināšanos. Pacientiem ar Nelsona sindromu AKTH samazina kortizola un tā metabolītu saistīšanos, paātrina kortikosteroīdu pusperiodu un piedalās steroīdu pārdalē organismā. AKTH ietekmē metabolītu savienojumu veidošanās ātrums ar glikuronskābi samazinās un palielinās ar sērskābi. Arī kortizola pārvēršanās ātrums par 6-beta-oksikortizolu palielinās un kortizola pusperiods samazinās. Tādējādi AKTH ekstraadrenālā iedarbība, izraisot paātrinātu glikokortikoīdu un mineralokortikoīdu hormonu metabolismu, izskaidro paaugstinātu nepieciešamību pacientiem ar Nelsona sindromu pēc sintētiskiem hormonu analogiem, lai kompensētu virsnieru mazspēju.

Sēklinieku, paratestikulāru un paraovārisku audzēju veidošanās ir tieši saistīta arī ar AKTH ekstraadrenālo iedarbību Nelsona sindroma gadījumā. Neoplastiskā procesa attīstība notiek ilgstošas AKTH stimulācijas rezultātā uz dzimumdziedzeru steroīdus izdalošajām šūnām. Paratestikulārā audzējā tika konstatēta kortizola sekrēcija, ko kontrolēja AKTH. Tā līmeņa samazināšanās, lietojot ciprofipertacīnu, izraisīja kortizola ražošanas samazināšanos. Paraovārisks audzējs pacientam izraisīja viriālu sindromu androgēnu, galvenokārt testosterona, sintēzes dēļ. Testosterona līmenis bija atkarīgs no AKTH sekrēcijas pakāpes: lietojot deksametazonu, tas samazinājās un palielinājās, lietojot hormonu eksogēni. Dzimumdziedzeru, sēklinieku un olnīcu audzēji Nelsona sindroma gadījumā klīniskajās izpausmēs un hormonu sintēzē ir līdzīgi dzimumdziedzeru audzējiem pacientiem ar iedzimtu virsnieru garozas disfunkciju ilgstošas AKTH hipersekrēcijas dēļ.

Pašlaik uzkrātie dati par dažādu vielu ietekmi uz kortikotropajām šūnām liecina, ka hipofīzes audzēju funkcionālo aktivitāti pacientiem ar Nelsona sindromu nosaka hipotalāma un centrālā ietekme.

Patoloģiskā anatomija

Nelsona sindroma gadījumā 90% pacientu ir hromofobiska hipofīzes adenoma, kas pēc struktūras gandrīz neatšķiras no Itsenko-Kušinga slimības gadījumā sastopamajiem audzējiem. Vienīgā atšķirība ir Kruka šūnu neesamība adenohipofīzē, kas raksturīgas hiperkorticismam. Ir aprakstītas arī nediferencētas adenomas ar gļotainām šūnām. Izmantojot modernas metodes - elektronmikroskopiju un imūnhistoķīmiju - ir pierādīts, ka abi audzēju veidi sastāv no kortikotropiskām šūnām. Gaismas mikroskopija galvenokārt atklāj zvaigžņveida šūnas; to kodoli ir labi definēti. Šūnas veido auklas, ko ieskauj kapilāri. Elektronmikroskopija galvenokārt atklāj audzēja kortikotrofus ar izteiktu Goldži aparātu, daudzus mazus mitohondrijus, bieži vien neregulāras formas. Lizosomas ir noteiktas daudzās šūnās. Nelsona sindroma gadījumā lielākā daļa kortikotropinomu ir labdabīgas; ļaundabīgas ir reti sastopamas.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Simptomi Nelsona sindroms

Nelsona sindroma klīniskās izpausmes sastāv no šādiem simptomiem: progresējoša ādas hiperpigmentācija, hroniska virsnieru mazspēja, AKTH producējošs hipofīzes audzējs - kortikotropinoma, oftalmoloģiski un neiroloģiski traucējumi. Sindroms attīstās pacientiem ar NIS dažādos intervālos pēc divpusējas pilnīgas adrenalektomijas, no vairākiem mēnešiem līdz 20 gadiem. Parasti sindroms rodas jaunā vecumā 6 gadu laikā pēc operācijas.

Ādas hiperpigmentācija ir patognomoniska Nelsona sindroma pazīme. Visbiežāk tā ir pirmā slimības pazīme, un dažreiz tā ilgstoši paliek vienīgā slimības izpausme (ar lēni augošām hipofīzes mikroadenomām). Pigmenta nogulšņu izplatība ādā notiek tāpat kā Adisona slimības gadījumā. Āda ir ievērojami iekrāsojusies dzeltenbrūnā krāsā uz atklātām ķermeņa daļām un berzes vietās: sejā, kaklā, rokās, jostasvietā, padusēs. Raksturīga ir mutes dobuma un tūpļa gļotādu iekrāsošanās plankumu veidā. Pēcoperācijas šuvēs tiek novērota izteikta pigmentācija. Melazmas attīstība Nelsona sindromā ir atkarīga no AKTH un beta-lipotropīna sekrēcijas. Pastāv korelācija starp melazmas pakāpi un AKTH saturu plazmā. Pacientiem ar melnu ādas toni un tumši violetu gļotādu krāsu AKTH saturs bija vairāk nekā 1000 ng/ml. Hiperpigmentācija, kas izteikta tikai dedzināšanas un pēcoperācijas šuvju vietās, ir saistīta ar AKTH līmeņa paaugstināšanos līdz 300 mg/ml. Melazma Nelsona sindromā var ievērojami samazināties, ja tiek veikta atbilstoša aizstājterapija ar kortikosteroīdiem, un palielināties, ja notiek dekompensācija. Bez ārstēšanas, kuras mērķis ir samazināt hipofīzes sekrēcijas aktivitāti un normalizēt AKTH sekrēciju, hiperpigmentācija netiek novērsta.

Nelsona sindroma virsnieru mazspējai raksturīga labila gaita. Pacientiem nepieciešamas lielas gliko- un mineralokortikoīdu zāļu devas. Nepieciešamība pēc lielām hormonu devām, lai kompensētu vielmaiņas procesus, ir saistīta ar pastiprinātu ievadīto sintētisko hormonu degradāciju AKTH hipersekrēcijas ietekmē, ko izraisa kortikotropinoma. Nelsona sindroma virsnieru mazspēja daudz biežāk dekompensējas bez redzama iemesla, un to pavada nelielu un lielu krīžu attīstība. Nelielu krīžu gadījumā pacientiem rodas vājums, apetītes zudums, locītavu sāpes un pazemināts asinsspiediens. Lielas krīzes var rasties pēkšņi: slikta dūša, vemšana, šķidra vēdera izeja, sāpes vēderā, smaga adinamija un pastiprinātas sāpes muskuļos un locītavās. Asinsspiediens pazeminās, ķermeņa temperatūra dažreiz paaugstinās līdz 39 °C, un rodas tahikardija.

Virsnieru mazspējas krīzes laikā pacientiem ar Nelsona sindromu asinsspiediens var paaugstināties, nevis pazemināties. Ja krīzes laikā dominē vēdera dobuma simptomi, tos var uzskatīt par "akūta vēdera" attīstību. Tas noved pie diagnostikas kļūdām un nepareizas ārstēšanas taktikas. Paaugstināts vai normāls asinsspiediens, kas konstatēts krīzes laikā pacientiem ar Nelsona sindromu, arī dažkārt noved pie diagnostikas kļūdām un nepareizas medicīniskās taktikas. Parenterāla aizstājterapija ar hidrokortizonu un deoksikortikosterona acetātu (DOXA) ātri novērš "akūta vēdera" simptomus, noved pie asinsspiediena normalizēšanās un palīdz izvairīties no nevajadzīgas ķirurģiskas iejaukšanās.

Nelsona sindromu raksturo neirooftalmoloģiski simptomi, kas raksturīgi pacientiem ar progresējošu kortikotropinomu augšanu, kas sniedzas ārpus turku stumbra. Vistipiskākais ir hiazmas sindroms. Šajā gadījumā attīstās biotemporāla hemianopsija un dažādas smaguma pakāpes redzes nervu primārā atrofija. Dažos gadījumos bitemporāla hemianopsija rodas arī ar endoselārām adenomām, ko izraisa asinsapgādes traucējumi hiazmā. Vēlāk attīstās izmaiņas acs dibenā, kas izpaužas kā redzes nerva kārniņu atrofija. Rezultātā redzes asums samazinās, un dažreiz tiek novērots pilnīgs tā zudums.

Nelsona sindromam raksturīgās psihoneiroloģiskās izmaiņas ir saistītas gan ar virsnieru mazspējas kompensācijas stāvokli, gan ar hipofīzes audzēja lielumu un lokalizāciju, kā arī ar paaugstinātu AKTH līmeni. Krievijas Medicīnas zinātņu akadēmijas Eksperimentālās endokrinoloģijas un hormonu ķīmijas institūta (IEHC) klīnikā medicīnas zinātņu doktora V. M. Prihozhana veiktās 25 pacientu ar Nelsona sindromu neiroloģiskās izmeklēšanas rezultāti ļāva atzīmēt vairākas klīniskās pazīmes. Nelsona sindroma pacientu psihoneiroloģiskā stāvoklī, atšķirībā no kontroles grupas pacientiem pēc divpusējas pilnīgas adrenalektomijas, tika konstatēts astenofobisku un astenodepresīvu sindromu pieaugums, kā arī neirotiska sindroma rašanās. Daudziem pacientiem uz Nelsona sindroma fona bija izteikta emocionāla nestabilitāte, pazemināts garastāvoklis, trauksme un aizdomīgums.

Kortikotropinomas gadījumā, kas izraisa Nelsona sindromu, ir iespējamas spontānas asiņošanas audzējā. Audzēja infarkta rezultātā tiek konstatēta AKTH sekrēcijas samazināšanās vai normalizēšanās. Citu tropisko hormonu sekrēcijas traucējumi netika konstatēti. Pacientiem ar asiņošanu hipofīzes audzējā attīstījās neiroloģiski simptomi, piemēram, oftalmoplēģija (vienpusēja okulomotoriskā nerva paralīze) un smaga virsnieru mazspēja. Palielinot hidrokortizona un DOXA devu, normalizējās okulomotoriskā nerva funkcija, izzuda ptoze un samazinājās melazma.

Kad audzējs sasniedz lielus izmērus, pacientiem rodas slimības neiroloģiski simptomi atkarībā no audzēja augšanas virziena. Ar ante-selāru izplatīšanos tiek konstatēti ožas traucējumi un garīgi traucējumi, ar para-selāru izplatīšanos rodas III, IV, V un VI galvaskausa nervu pāru bojājumi. Ar audzēja augšanu uz augšu, III kambara dobumā, parādās vispārēji smadzeņu simptomi.

Pētījumu par smadzeņu elektrisko aktivitāti pacientiem ar Nelsona sindromu Krievijas Medicīnas zinātņu akadēmijas Encefalopātijas un ķīmijterapijas institūta klīnikā veica vecākais pētnieks G. M. Frenkels. Elektroencefalogrammu dinamika tika novērota 6–10 gadus 14 pacientiem ar Itsenko-Kušinga slimību pirms un pēc Nelsona sindroma attīstības. 11 pacientiem tika atklāts hipofīzes audzējs. Nelsona sindroms tika diagnosticēts 2–9 gadus pēc virsnieru dziedzeru izņemšanas. Pirms operācijas un 0,5–2 gadus vēlāk EEG tika novērota izteikta alfa aktivitāte ar vāju reakciju uz gaismas un skaņas stimuliem. 9 gadus novērojot elektroencefalogrammu dinamiku, atklājās, ka lielākajai daļai pacientu ar pēcoperācijas Nelsona sindromu EEG parādās pazīmes, kas norāda uz hipotalāma aktivitātes palielināšanos, pirms radioloģiski tiek atklāts hipofīzes audzējs. Šajā periodā veiktais ieraksts uzrāda augstas amplitūdas alfa ritmu, kas izstaro pa visiem elektrodiem, dažreiz izlāciju veidā. Palielinoties audzēja izmēram, parādās specifiski ieraksti 6 viļņu izlāžu veidā, kas ir izteiktākas priekšējos elektrodos. Dati, kas iegūti par smadzeņu elektriskās aktivitātes palielināšanos pacientiem ar Nelsona sindromu, apstiprina faktu, ka "atgriezeniskās saites" pārtraukšana, kas rodas, izņemot virsnieru dziedzerus pacientiem ar Itsenko-Kušinga slimību, noved pie nekontrolētas hipotalāma-hipofīzes sistēmas aktivitātes palielināšanās. Nelsona sindroma diagnoze balstās uz ādas hiperpigmentācijas parādīšanos pacientiem pēc divpusējas pilnīgas adrenalektomijas, labilu virsnieru mazspējas gaitu, izmaiņām turku vaļā esošajā sienā un augsta AKTH satura noteikšanu asins plazmā. Pacientu ar Itsenko-Kušinga slimību, kuriem veikta virsnieru dziedzeru izņemšana, ambulatorā dinamiska novērošana ļauj agrāk atpazīt Nelsona sindromu.

Agrīna melazmas pazīme var būt pastiprināta pigmentācija uz kakla “kaklarotas” veidā un “netīro elkoņu” simptoms – pigmenta nogulsnēšanās pēcoperācijas šuvēs.

Virsnieru mazspējas labilā gaita ir raksturīga lielākajai daļai pacientu ar Nelsona sindromu. Lai kompensētu vielmaiņas procesus, nepieciešamas lielas gliko- un mineralokortikoīdu devas. Atveseļošanās periods pēc dažādām blakus slimībām ir ilgāks un smagāks nekā pacientiem pēc virsnieru dziedzeru izņemšanas bez Nelsona sindroma. Grūtības kompensēt virsnieru mazspēju, palielināta nepieciešamība pēc mineralokortikoīdu hormoniem ir arī Nelsona sindroma attīstības pazīmes pacientiem pēc adrenalektomijas Itsenko-Kušinga slimības gadījumā.

Diagnostika Nelsona sindroms

Svarīgs kritērijs Nelsona sindroma diagnostikā ir AKTH satura noteikšana plazmā. Kortikotropinomu attīstībai raksturīga tā līmeņa paaugstināšanās no rīta un naktī par vairāk nekā 200 pg/ml.

Hipofīzes audzēja diagnostika Nelsona sindroma gadījumā ir sarežģīta. Kortikotropinomas bieži ir mikroadenomas un ilgstoši atrodas turkveida sēkļa iekšpusē, neizjaucot tās struktūru. Mazu hipofīzes adenomu gadījumā Nelsona sindroma gadījumā turkveida sēkla ir normas augšējās robežas lielumā vai nedaudz palielinās. Šādos gadījumos tās detalizēta izpēte sānu kraniogrammās un rentgenogrammās ar tiešu palielinājumu, kā arī tomogrāfiskā izmeklēšana ļauj atpazīt hipofīzes audzēja attīstības agrīnos simptomus. Attīstītas un lielas hipofīzes adenomas diagnostika nav sarežģīta. Attīstītai hipofīzes adenomai parasti raksturīga turkveida sēkļa izmēra palielināšanās, sieniņu iztaisnošana, retināšana vai destrukcijas. Ķīļveida izaugumu destrukcijas, sēkļa dibena padziļināšanās norāda uz augošu hipofīzes audzēju. Liela audzēja gadījumā novēro turkveida sēkļa ieejas paplašināšanos, ķīļveida izaugumu saīsināšanos, t.i., parādās simptomi, kas raksturīgi audzēja supra-, ante-, retro- un intrasellārai lokalizācijai. Izmantojot papildu pētījumu metodes (tomogrāfiju ar pneimoencefalogrāfiju, kavernozo sinusu flebogrāfiju un datortomogrāfiju ), ir iespējams iegūt precīzākus datus par turkas sēkļa stāvokli un hipofīzes audzēja atrašanās vietu aiz tā.

Nelsona sindroma diagnostikā liela nozīme ir pacientu oftalmoloģiskajiem, neirofizioloģiskajiem un neiroloģiskajiem izmeklējumiem. Pacientiem ar Nelsona sindromu raksturīgas izmaiņas acs dibenā, sānu redzes traucējumi, redzes asuma samazināšanās līdz pilnīgam zudumam, augšējā plakstiņa ptoze. Redzes traucējumu pakāpe ir svarīgs faktors atbilstošas terapijas izvēlē. Elektroencefalogrāfiskie pētījumi dažos gadījumos var palīdzēt Nelsona sindroma agrīnā diagnostikā.

[ 12 ], [ 13 ]

Diferenciālā diagnoze

Nelsona sindroma gadījumā diagnoze jānosaka ar Itsenko-Kušinga sindromu, ko izraisa ārpusdzemdes audzējs, kas izdala AKTH. Šie audzēji, gan neendokrīnie, gan endokrīni, ražo AKTH, kas noved pie virsnieru garozas hiperplāzijas un Itsenko-Kušinga sindroma attīstības. Bieži vien ārpusdzemdes audzēji ir mazi, un to atrašanās vietu ir grūti diagnosticēt. Itsenko-Kušinga sindroms ar ārpusdzemdes audzēju ir saistīts ar ādas hiperpigmentāciju un notiek ar smagām hiperkorticisma klīniskām izpausmēm. Pēc virsnieru dziedzeru izņemšanas pacientu stāvoklis uzlabojas. Bet, ārpusdzemdes audzēja augšanai jebkurā orgānā progresējot, palielinās AKTH saturs un pastiprinās hiperpigmentācija.

Diferenciāldiagnoze starp Nelsona sindromu un ārpusdzemdes audzēju pēc divpusējas adrenalektomijas ir īpaši sarežģīta, ja nav pietiekamu pierādījumu par hipofīzes audzēju. Šādos gadījumos jāveic rūpīga klīniska un datorizēta izmeklēšana, lai noteiktu ārpusdzemdes audzēja atrašanās vietu. Visbiežāk šie audzēji atrodas bronhos, mediastīnā (timomas, hemodektomas), aizkuņģa dziedzerī un vairogdziedzerī.

AKTH saturs plazmā ārpusdzemdes audzējos, kas rodas Itsenko-Kušinga sindroma gadījumā, ir palielināts līdz tādām pašām robežām kā Nelsona sindroma gadījumā.

Profilakse

Lielākā daļa autoru atzīst, ka sindroma un lielu audzēju attīstību ir vieglāk novērst, nekā ārstēt Nelsona sindromu ar plaši izplatītiem procesiem ārpus turku sēnes (sella turcica). Pēc vairuma autoru domām, hipofīzes iepriekšēja staru terapija pacientiem ar Itsenko-Kušinga slimību, neaizkavē sindroma attīstību. Profilakses nolūkos, neatkarīgi no hipofīzes iepriekšējas apstarošanas Itsenko-Kušinga slimības gadījumā pēc divpusējas pilnīgas adrenalektomijas, nepieciešams veikt ikgadēju turku sēnes (sella turcica), redzes lauku un AKTH satura asins plazmā rentgenoloģisko izmeklēšanu.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Prognoze

Slimības prognoze ir atkarīga no hipofīzes adenomas attīstības dinamikas un virsnieru nepietiekamības kompensācijas pakāpes. Ar lēnu audzēja procesa attīstību un virsnieru nepietiekamības kompensāciju pacientu stāvoklis var ilgstoši saglabāties apmierinošs.

Gandrīz ikviena cilvēka darbspējas ir ierobežotas. Nepieciešama endokrinologa, neirologa un oftalmologa ambulatorā novērošana.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]