Parat hormons asinīs

Parathormona references koncentrācija (norma) pieaugušo asins serumā ir 8–24 ng/l (RIA, N-terminālais PTH); veselai PTH molekulai – 10–65 ng/l.

Parathormons ir polipeptīds, kas sastāv no 84 aminoskābju atlikumiem, ko veido un izdala epitēlijķermenīši kā lielmolekulāru prohormonu. Pēc iziešanas no šūnām prohormons tiek pakļauts proteolīzei, veidojot parathormonu. Parathormona ražošanu, sekrēciju un hidrolītisko šķelšanos regulē kalcija koncentrācija asinīs. Tā samazināšanās stimulē hormona sintēzi un izdalīšanos, bet samazināšanās rada pretēju efektu. Parathormons palielina kalcija un fosfātu koncentrāciju asinīs. Parathormons iedarbojas uz osteoblastiem, izraisot pastiprinātu kaulu audu demineralizāciju. Aktīvs ir ne tikai pats hormons, bet arī tā aminoterminālais peptīds (1-34 aminoskābes). Tas veidojas parathormona hidrolīzes laikā hepatocītos un nierēs, un lielākā daudzumā, jo zemāka ir kalcija koncentrācija asinīs. Osteoklastos tiek aktivizēti enzīmi, kas noārda kaulu starpproduktu, un nieru proksimālo kanāliņu šūnās tiek kavēta fosfātu reversā reabsorbcija. Zarnās kalcija uzsūkšanās tiek pastiprināta.

Kalcijs ir viens no svarīgākajiem elementiem zīdītāju dzīvē. Tas ir iesaistīts vairākās svarīgās ekstracelulārās un intracelulārās funkcijās.

Āršūnu un intracelulārā kalcija koncentrāciju stingri regulē mērķtiecīgs transports caur šūnu membrānu un intracelulāro organellu membrānu. Šāds selektīvs transports rada milzīgu atšķirību starp ārpusšūnu un intracelulārā kalcija koncentrācijām (vairāk nekā 1000 reižu). Šāda būtiska atšķirība padara kalciju par ērtu intracelulāru kurjeru. Tādējādi skeleta muskuļos īslaicīga kalcija citozola koncentrācijas palielināšanās noved pie tā mijiedarbības ar kalciju saistošiem proteīniem - troponīnu C un kalmodulīnu, uzsākot muskuļu kontrakciju. Miokardiocītu un gludo muskuļu ierosināšanas un kontrakcijas process ir arī atkarīgs no kalcija. Turklāt kalcija intracelulārā koncentrācija regulē vairākus citus šūnu procesus, aktivizējot proteīnkināzes un fosforilējot enzīmus. Kalcijs ir iesaistīts citu šūnu kurjeru - cikliskā adenozīna monofosfāta (cAMP) un inozitol-1,4,5-trifosfāta - darbībā un tādējādi mediē šūnu reakciju uz daudziem hormoniem, tostarp adrenalīnu, glikagonu, vazopresīnu, holecistokinīnu.

Kopumā cilvēka organismā ir aptuveni 27 000 mmol (aptuveni 1 kg) kalcija hidroksiapatīta veidā kaulos un tikai 70 mmol intracelulārajā un ekstracelulārajā šķidrumā. Ekstracelulārais kalcijs ir pārstāvēts trīs formās: nejonizēts (jeb saistīts ar olbaltumvielām, galvenokārt albumīnu) — aptuveni 45–50 %, jonizēts (divvērtīgie katjoni) — aptuveni 45 % un kalcija-anjonu kompleksos — aptuveni 5 %. Tāpēc kopējo kalcija koncentrāciju būtiski ietekmē albumīna saturs asinīs (nosakot kopējā kalcija koncentrāciju, vienmēr ieteicams pielāgot šo rādītāju atkarībā no albumīna satura serumā). Kalcija fizioloģisko iedarbību izraisa jonizētais kalcijs (Ca++).

Jonizētā kalcija koncentrācija asinīs tiek uzturēta ļoti šaurā diapazonā - 1,0-1,3 mmol/l, regulējot Ca++ plūsmu skeletā un no tā, kā arī caur nieru kanāliņu epitēliju un zarnām. Turklāt, kā redzams diagrammā, šādu stabilu Ca++ koncentrāciju ārpusšūnu šķidrumā var uzturēt, neskatoties uz ievērojamu kalcija daudzumu, kas nāk ar pārtiku, mobilizējas no kauliem un filtrējas caur nierēm (piemēram, no 10 g Ca++ primārajā nieru filtrātā 9,8 g tiek reabsorbēti atpakaļ asinīs).

Kalcija homeostāze ir ļoti sarežģīts, līdzsvarots un daudzkomponentu mehānisms, kura galvenās saites ir kalcija receptori uz šūnu membrānām, kas atpazīst minimālas kalcija līmeņa svārstības un iedarbina šūnu kontroles mehānismus (piemēram, kalcija samazināšanās izraisa parathormona sekrēcijas palielināšanos un kalcitonīna sekrēcijas samazināšanos ), un efektora orgāni un audi (kauli, nieres, zarnas), kas reaģē uz kalcija tropiskajiem hormoniem, attiecīgi mainot Ca++ transportu.

Kalcija metabolisms ir cieši saistīts ar fosfora metabolismu (galvenokārt fosfāta - PO4), un to koncentrācija asinīs ir apgriezti proporcionāla. Šī saistība ir īpaši aktuāla neorganiskiem kalcija fosfāta savienojumiem, kas rada tiešas briesmas organismam to nešķīstības asinīs dēļ. Tādējādi kopējā kalcija un kopējā fosfāta koncentrāciju reizinājums asinīs tiek uzturēts ļoti stingrā diapazonā, nepārsniedzot normu 4 (mērot mmol/l), jo, kad šis rādītājs ir virs 5, sākas aktīva kalcija fosfāta sāļu nogulsnēšanās, izraisot asinsvadu bojājumus (un strauju aterosklerozes attīstību ), mīksto audu kalcifikāciju un mazo artēriju aizsprostojumu.

Galvenie kalcija homeostāzes hormonālie mediatori ir parathormons, D vitamīns un kalcitonīns.

Parathormons, ko ražo epitēlijķermenīšu sekrēcijas šūnas, spēlē centrālu lomu kalcija homeostāzē. Tā koordinētā iedarbība uz kauliem, nierēm un zarnām izraisa palielinātu kalcija transportēšanu ārpusšūnu šķidrumā un paaugstinātu kalcija koncentrāciju asinīs.

Parathormons ir 84 aminoskābju proteīns, kura svars ir 9500 Da, un to kodē gēns, kas atrodas uz 11. hromosomas īsās rokas. Tas veidojas kā 115 aminoskābju pre-pro-parathormons, kas, nonākot endoplazmatiskajā retikulumā, zaudē 25 aminoskābju reģionu. Starpposma pro-parathormons tiek transportēts uz Goldži aparātu, kur tiek atdalīts heksapeptīda N-gala fragments un veidojas galīgā hormona molekula. Parathormonam ir ārkārtīgi īss pussabrukšanas periods cirkulējošajās asinīs (2-3 min), kā rezultātā tas tiek sadalīts C-gala un N-gala fragmentos. Tikai N-gala fragments (1-34 aminoskābju atlikumi) saglabā fizioloģisko aktivitāti. Tiešais parathormona sintēzes un sekrēcijas regulators ir Ca++ koncentrācija asinīs. Parathormons saistās ar specifiskiem receptoriem mērķa šūnās: nieru un kaulu šūnās, fibroblastos, hondrocītos, asinsvadu miocītos, tauku šūnās un placentas trofoblastos.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Parathormona ietekme uz nierēm

Distālajā nefronā ir gan paratireoīda hormona receptori, gan kalcija receptori, kas ļauj ekstracelulārajam Ca++ iedarboties ne tikai tieši (caur kalcija receptoriem), bet arī netieši (modulējot paratireoīda hormona līmeni asinīs) uz kalcija homeostāzes nieru komponentu. Paratireoīda hormona darbības intracelulārais mediators ir cAMP, kura izdalīšanās ar urīnu ir paratireoīdas aktivitātes bioķīmisks marķieris. Paratireoīda hormona ietekme uz nierēm ietver:

1. palielināta Ca++ reabsorbcija distālajās kanāliņās (vienlaikus ar pārmērīgu parathormona sekrēciju palielinās Ca++ izdalīšanās ar urīnu, jo hiperkalciēmijas rezultātā palielinās kalcija filtrācija);
2. palielināta fosfātu izdalīšanās (iedarbojoties uz proksimālajiem un distālajiem kanāliņiem, parathormons kavē Na atkarīgo fosfātu transportu);
3. palielināta bikarbonāta izdalīšanās, jo tiek kavēta tā reabsorbcija proksimālajos kanāliņos, kas noved pie urīna sārmainības (un ar pārmērīgu parathormona sekrēciju - līdz noteiktai kanāliņu acidozes formai, jo intensīvi tiek izvadīts sārmains anjons no kanāliņiem);
4. palielinot brīvā ūdens klīrensu un līdz ar to urīna daudzumu;
5. D vitamīna-la-hidroksilāzes aktivitātes palielināšanās, kas sintezē D3 vitamīna aktīvo formu, kura katalizē kalcija absorbcijas mehānismu zarnās, tādējādi ietekmējot kalcija metabolisma gremošanas komponentu.

Saskaņā ar iepriekš minēto, primārā hiperparatireoīdisma gadījumā, pārmērīgas parathormona darbības dēļ, tā ietekme uz nierēm izpaudīsies hiperkalciūrijas, hipofosfatemijas, hiperhlorēmiskās acidozes, poliūrijas, polidipsijas un palielinātas cAMP nefrogēnās frakcijas izdalīšanās veidā.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Parathormona iedarbība uz kauliem

Parathormonam ir gan anaboliska, gan kataboliska iedarbība uz kaulu audiem, ko var atšķirt kā agrīnu darbības fāzi (Ca++ mobilizācija no kaula, lai ātri atjaunotu līdzsvaru ar ārpusšūnu šķidrumu) un vēlīnu fāzi, kuras laikā tiek stimulēta kaulu enzīmu (piemēram, lizosomu enzīmu) sintēze, veicinot kaulu rezorbciju un remodelāciju. Parathormona galvenā pielietojuma vieta kaulos ir osteoblasti, jo osteoklastiem acīmredzot nav parathormona receptoru. Parathormona ietekmē osteoblasti ražo dažādus mediatorus, starp kuriem īpašu vietu ieņem proinflamatoriskais citokīns interleikīns-6 un osteoklastu diferenciācijas faktors, kuriem ir spēcīga stimulējoša ietekme uz osteoklastu diferenciāciju un proliferāciju. Osteoblasti var arī kavēt osteoklastu funkciju, ražojot osteoprotegerīnu. Tādējādi osteoklastu kaulu rezorbcija tiek stimulēta netieši, izmantojot osteoblastus. Tas palielina sārmainās fosfatāzes izdalīšanos un hidroksiprolīna, kaulu matrices destrukcijas marķiera, izdalīšanos ar urīnu.

Parathormona unikālā divkāršā iedarbība uz kaulu audiem tika atklāta jau 20. gs. trīsdesmitajos gados, kad bija iespējams noteikt ne tikai tā rezorbtīvo, bet arī anabolisko iedarbību uz kaulu audiem. Tomēr tikai 50 gadus vēlāk, pamatojoties uz eksperimentāliem pētījumiem ar rekombinanto parathormonu, kļuva zināms, ka ilgstošai, nemainīgai parathormona pārpalikuma iedarbībai ir osteorezorbtīva iedarbība, un tā pulsējoša, periodiska nonākšana asinīs stimulē kaulu audu remodelāciju [87]. Līdz šim tikai sintētiskam parathormona preparātam (teriparatīdam) no tiem, ko apstiprinājusi lietošanai ASV Pārtikas un zāļu pārvalde (FDA), ir terapeitiska iedarbība uz osteoporozi (un ne tikai aptur tās progresēšanu).

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Parathormona iedarbība uz zarnām

PTH tieši neietekmē kalcija uzsūkšanos kuņģa-zarnu traktā. Šī iedarbība tiek panākta, regulējot aktīvā (l,25(OH)2D3) D vitamīna sintēzi nierēs.

Cita parathormona iedarbība

In vitro eksperimenti ir atklājuši arī citus parathormona efektus, kuru fizioloģiskā loma vēl nav pilnībā izprasta. Tādējādi ir pierādīta iespēja mainīt asins plūsmu zarnu traukos, palielināt lipolīzi adipocītos un palielināt glikoneoģenēzi aknās un nierēs.

D3 vitamīns, kas jau minēts iepriekš, ir otrais spēcīgais humorālais aģents kalcija homeostāzes regulēšanas sistēmā. Tā spēcīgā vienvirziena iedarbība, izraisot palielinātu kalcija uzsūkšanos zarnās un Ca++ koncentrācijas palielināšanos asinīs, attaisno šī faktora citu nosaukumu - D hormons. D vitamīna biosintēze ir sarežģīts daudzpakāpju process. Cilvēka asinīs vienlaikus var atrasties aptuveni 30 hormona aktīvākās 1,25(OH)2-dihidroksilētās formas metabolīti, atvasinājumi vai prekursori. Pirmais sintēzes posms ir D vitamīna stirola gredzena oglekļa atoma 25. pozīcijā hidroksilēšana, kas vai nu nāk ar pārtiku (ergokalciferols), vai veidojas ādā ultravioleto staru ietekmē (holekalciferols). Otrajā posmā molekulas atkārtota hidroksilēšana 1a pozīcijā notiek ar specifisku proksimālo nieru kanāliņu enzīmu - D vitamīna-la-hidroksilāzi. Starp daudzajiem D vitamīna atvasinājumiem un izoformām tikai trim piemīt izteikta vielmaiņas aktivitāte – 24,25(OH)2D3, l,24,25(OH)3D3 un l,25(OH)2D3, taču tikai pēdējais darbojas vienvirziena veidā un ir 100 reizes spēcīgāks nekā citi vitamīnu varianti. Iedarbojoties uz specifiskiem enterocītu kodola receptoriem, Dg vitamīns stimulē transporta proteīna sintēzi, kas caur šūnu membrānām pārnes kalciju un fosfātu asinīs. Negatīvā atgriezeniskā saite starp 1,25(OH)2 Dg vitamīna koncentrāciju un lа-hidroksilāzes aktivitāti nodrošina autoregulāciju, novēršot aktīvā D4 vitamīna pārmērīgu daudzumu.

D vitamīnam piemīt arī mērena osteoresorptīva iedarbība, kas izpaužas tikai parathormona klātbūtnē. Dg vitamīnam ir arī no devas atkarīga inhibējoša, atgriezeniska ietekme uz parathormona sintēzi parathormona dziedzeros.

Kalcitonīns ir trešā no galvenajām kalcija metabolisma hormonālās regulācijas sastāvdaļām, taču tā iedarbība ir daudz vājāka nekā iepriekšējiem diviem līdzekļiem. Kalcitonīns ir 32 aminoskābju proteīns, ko izdala vairogdziedzera parafolikulārās C šūnas, reaģējot uz ekstracelulārā Ca++ koncentrācijas palielināšanos. Tā hipokalcēmiskā iedarbība izpaužas, nomācot osteoklastu aktivitāti un palielinot kalcija izdalīšanos ar urīnu. Kalcitonīna fizioloģiskā loma cilvēkiem vēl nav pilnībā noskaidrota, jo tā ietekme uz kalcija metabolismu ir nenozīmīga un pārklājas ar citiem mehānismiem. Pilnīga kalcitonīna neesamība pēc pilnīgas tiroidektomijas nav saistīta ar fizioloģiskām novirzēm un neprasa aizstājterapiju. Ievērojams šī hormona pārpalikums, piemēram, pacientiem ar medulāru vairogdziedzera vēzi, neizraisa būtiskus kalcija homeostāzes traucējumus.

Parathormona sekrēcijas regulēšana ir normāla

Galvenais parathormona sekrēcijas ātruma regulators ir ekstracelulārais kalcijs. Pat neliela Ca++ koncentrācijas samazināšanās asinīs izraisa tūlītēju parathormona sekrēcijas palielināšanos. Šis process ir atkarīgs no hipokalciēmijas smaguma pakāpes un ilguma. Sākotnējā īslaicīgā Ca++ koncentrācijas samazināšanās noved pie parathormona izdalīšanās, kas uzkrājies sekrēcijas granulās, pirmajās sekundēs. Pēc 15–30 minūtēm hipokalciēmijas palielinās arī patiesā parathormona sintēze. Ja stimuls turpina iedarboties, tad pirmo 3–12 stundu laikā (žurkām) tiek novērota mērena parathormona gēna matricas RNS koncentrācijas palielināšanās. Ilgstoša hipokalciēmija stimulē parathormona šūnu hipertrofiju un proliferāciju, kas tiek konstatēta pēc vairākām dienām līdz nedēļām.

Kalcijs iedarbojas uz epitēlijķermenīšiem (un citiem efektora orgāniem) caur specifiskiem kalcija receptoriem. Šādu struktūru esamību pirmo reizi ierosināja Brauns 1991. gadā, un vēlāk receptors tika izolēts, klonēts, un tika pētīta tā funkcija un izplatība. Tas ir pirmais cilvēkiem atklātais receptors, kas tieši atpazīst jonu, nevis organisku molekulu.

Cilvēka Ca++ receptoru kodē gēns 3ql3-21 hromosomā, un tas sastāv no 1078 aminoskābēm. Receptora proteīna molekula sastāv no liela N-termināla ekstracelulāra segmenta, centrālā (membrānas) kodola un īsas C-termināla intracitoplazmatiskas astes.

Receptora atklāšana ir ļāvusi izskaidrot ģimenes hipokalciūriskās hiperkalciēmijas izcelsmi (šīs slimības nesējiem jau ir atrastas vairāk nekā 30 dažādas receptora gēna mutācijas). Nesen ir identificētas arī mutācijas, kas aktivizē Ca++ receptoru, izraisot ģimenes hipoparatireozi.

Ca++ receptors ir plaši ekspresēts organismā, ne tikai orgānos, kas iesaistīti kalcija metabolismā (epitēlijķermenīšos, nierēs, vairogdziedzera C šūnās, kaulu šūnās), bet arī citos orgānos (hipofīzē, placentā, keratinocītos, piena dziedzeros, gastrīnu izdalošās šūnās).

Nesen tika atklāts vēl viens membrānas kalcija receptors, kas atrodas uz epitēlijķermenīšu šūnām, placentas un proksimālajiem nieru kanāliņiem, un kura lomas izpēte joprojām prasa turpmākus kalcija receptora pētījumus.

Starp citiem parathormona sekrēcijas modulatoriem jāatzīmē magnijs. Jonizētajam magnijam ir līdzīga ietekme uz parathormona sekrēciju kā kalcijam, bet daudz mazāk izteikta. Augsts Mg++ līmenis asinīs (var rasties nieru mazspējas gadījumā) izraisa parathormona sekrēcijas inhibīciju. Tajā pašā laikā hipomagniēmija neizraisa parathormona sekrēcijas palielināšanos, kā varētu gaidīt, bet gan paradoksālu samazināšanos, kas acīmredzami ir saistīta ar parathormona sintēzes intracelulāru inhibīciju magnija jonu trūkuma dēļ.

Kā jau minēts, D vitamīns arī tieši ietekmē parathormona sintēzi, izmantojot ģenētiskus transkripcijas mehānismus. Turklāt 1,25-(OH)2D nomāc parathormona sekrēciju pie zema kalcija līmeņa serumā un palielina tā molekulas intracelulāro degradāciju.

Citiem cilvēka hormoniem ir zināma modulējoša ietekme uz parathormona sintēzi un sekrēciju. Tādējādi kateholamīni, iedarbojoties galvenokārt caur 6-adrenerģiskajiem receptoriem, palielina parathormona sekrēciju. Tas ir īpaši izteikti hipokalciēmijas gadījumā. 6-adrenerģisko receptoru antagonisti parasti samazina parathormona koncentrāciju asinīs, bet hiperparatireoīdisma gadījumā šī ietekme ir minimāla, jo mainās parathormona šūnu jutība.

Glikokortikoīdi, estrogēni un progesterons stimulē parathormona sekrēciju. Turklāt estrogēni var modulēt paratireoīdu jutību pret Ca++ un stimulēt parathormona gēna transkripciju un sintēzi.

Parathormona sekrēciju regulē arī tā izdalīšanās asinīs ritms. Tādējādi papildus stabilai toniskajai sekrēcijai ir izveidojusies arī pulsējoša tā izdalīšanās, kas aizņem kopumā 25% no kopējā tilpuma. Akūtas hipokalciēmijas vai hiperkalciēmijas gadījumā pirmā reaģē sekrēta pulsējošā komponente, un pēc pirmajām 30 minūtēm reaģē arī tonizējošais sekrēts.