Kā nikotīnamīds un zaļā tēja "iedarbina" pašattīrīšanos Alcheimera slimības gadījumā

GeroScience institūta zinātnieki (RA Santana, JM McWhirt, GJ Brewer un kolēģi) atklāja, ka guanozīna trifosfāta (GTP) deficīts novecojošos neironos traucē toksisko β-amiloido plātnīšu izvadīšanu, un nikotīnamīda un zaļās tējas polifenola EGCG kombinācija atjauno GTP krājumus, "atiestata" endocitozi un autofāgiju, kā arī aizsargā šūnas no nāves. Pētījums ir publicēts žurnālā GeroScience.

Kāpēc tas ir svarīgi?

Alcheimera slimības (AS) gadījumā smadzenēs uzkrājas β-amiloida (Aβ) agregāti, kas izjauc sinapses un izraisa neironu nāvi. Līdz šim lielākā daļa terapeitisko centienu ir bijuši vērsti uz Aβ tiešu iznīcināšanu vai neironu aizsardzību no ar to saistītās toksiskās iedarbības. Jauns pētījums paver alternatīvu ceļu: neironu enerģijas līdzsvara pielāgošana, lai atjaunotu to spēju attīrīties.

GTP deficīts kavē klīrensu

• GTP loma: Papildus ATP, GTP ir nepieciešams GTP-aktīvo GTPāžu (piemēram, Rab7, Arl8b) funkcijai, kas regulē intracelulāro transportu un fago-/endocitozi.
• Ar vecumu saistītas izmaiņas: novecojot un 3×Tg-AD transgēnās peles modelī, brīvo GTP krājumi hipokampa neironos samazinās, traucējot Rab7 un Arl8b darbību un bloķējot autofāgisko plūsmu.

Laboratorijas pētījumi

1. GEVAL sensors: Izmantojot ģenētiski ieprogrammētu GEVAL sensoru, pētnieki reāllaikā izmērīja GTP/IKP līmeni dzīvajos neironos. Vecās šūnās GTP/IKP attiecība bija par 40–50 % zemāka nekā jaunās šūnās.

2. Fago- un endocitozes modulācija:

   • Rapamicīns (autofāgijas stimulators) negaidīti vēl vairāk samazināja GTP, saasinot enerģijas krīzi un paātrinot šūnu nāvi.

   • Bafilomicīns (lizosomu saplūšanas inhibitors) palielināja GTP, bet bloķēja klīrensu, kas arī kaitēja neironiem.

3. Atgriešanās jaunībā ar molekulu palīdzību:

• Novecojušu neironu inkubācija 16 stundas ar 2 mM nikotīnamīdu (NAD⁺ prekursoru) un 2 µM EGCG no zaļās tējas atjaunoja GTP līmeni līdz jauno šūnu līmenim.
• Tas izraisīja Rab7 mediētas endocitozes un Arl8b atkarīgas autofāgijas aktivizēšanos, kā rezultātā:
  • Ievērojama intracelulāro Aβ agregātu izņemšana,
  • Uzlabojot neironu izdzīvošanu par 30–40 %,
  • Oksidatīvā stresa marķieru (olbaltumvielu nitrācijas) samazināšana.

Autoru citāti

"Mēs esam pierādījuši, ka ar vecumu saistītais GTP deficīts neironos nav neatgriezeniska novecošanās sastāvdaļa, bet gan ārstējams mērķis. Tā atjaunošana burtiski 'pārstartē' fagocitozi un endocitozi, ļaujot šūnām pašām atbrīvoties no toksīniem," komentē pētījuma vadītājs Dr. Rikardo Santana.

“EGCG un nikotīnamīds jau tiek izmantoti klīnikā, un tagad ir skaidrs, kā to kombinācija var tieši ietekmēt neironu proteostāzi un potenciāli palēnināt vai pat mainīt AD progresēšanu,” piebilst līdzautors profesors Džeimss Makvorts.

Autori īpaši izceļ trīs galvenos punktus:

1. GTP deficīts kā atgriezenisks mērķis
   “Alcheimera slimības agrīnās stadijas, šķiet, raksturo funkcionāls GTP enerģijas deficīts, nevis pilnīga neironu nāve,” atzīmē Dr. Rikardo Santana. “Atjaunojot GTP, mēs būtībā “atiestatām” šūnu pašattīrīšanās mehānismus un dodam neironiem iespēju izdzīvot.”

2. Nikotīnamīda un EGCG sinerģija
   “Nikotīnamīds ir iesaistīts NAD⁺ reģenerācijā un netieši atbalsta GTP biosintēzi, savukārt EGCG aktivizē antioksidantu ceļus, izmantojot Nrf2,” skaidro profesors Džeimss Makvorts. “To kombinācijai bija pārsteidzoši spēcīga ietekme uz autofāgijas un endocitozes atjaunošanu.”

3. Ātra pieeja klīnikai
   “Abas sastāvdaļas jau tiek izmantotas klīniskajā praksē un tām ir labvēlīgs drošības profils,” piebilst Dr. Grants Brūvers. “Tas paver reālu iespēju veikt testus pacientiem ar agrīniem simptomiem, lai apstiprinātu mūsu sākotnējos atklājumus un ātri pārietu uz terapiju.”

Klīniskās lietošanas perspektīvas

• Pieejamās sastāvdaļas: nikotīnamīds un EGCG ir uzskaitīti kā drošas pārtikas piedevas, kas atvieglo pāreju uz klīniskajiem pētījumiem.
• Pētījumu programma: Zinātnieki plāno pilotpētījumus ar pacientiem AD agrīnās stadijās, lai novērtētu devu, ārstēšanas ilgumu un panesamību.
• Jauni terapeitiskie mērķi: Neironu GTP enerģijas atjaunošana varētu papildināt esošās pieejas, kas vērstas pret Aβ un tau patoloģiju, radot visaptverošas ārstēšanas stratēģijas.

Secinājums: Šajā pētījumā GTP enerģijas deficīts tiek identificēts kā galvenais atgriezeniskais toksisko olbaltumvielu uzkrāšanās cēlonis un tiek piedāvāta molekulārā “atslēga” — nikotīnamīda un EGCG kombinācija —, lai atjaunotu neironu pašattīrīšanos un aizsargātu pret neirodeģenerāciju.