Litija deficīts un Alcheimera slimības sākums: kas tika atklāts un kāpēc tas ir svarīgi

Peļu smadzenēs litija trūkums (nevis tabletēs esošais litijs, bet gan viela, kas organismā cirkulē nelielā daudzumā) paātrina galvenās Alcheimera slimības pazīmes — vairāk amiloīda un fosfo-tau, iekaisušus mikroglijus un astrocītus, sinapšu, aksonu un mielīna zudumu, kā arī atmiņas zudumu. Šī "endo-litija" aizstāšana ar nelielām īpašas formas, ko sauc par litija orotātu, devām novērš un pat daļēji novērš šīs izmaiņas Alcheimera slimības modeļos un novecojošām, veselām pelēm. Mehāniski daļa no efekta rodas, nomācot kināzi GSK3β, kas jau sen ir iesaistīta slimības patogenezē. Pētījums ir publicēts žurnālā Nature.

Ko īsti zinātnieki darīja?

• Pelēm tika samazināts litija daudzums uzturā, tāpēc to kortikālais litija līmenis samazinājās par ~50%. Tas dzīvniekiem izraisīja paātrinātus "Alcheimera slimībai līdzīgus" procesus: amiloīda plāksnes, fosfo-tau, neiroiekaisumu, sinapšu/mielīna zudumu un kognitīvo spēju pasliktināšanos. Dažas no šīm blakusparādībām bija saistītas ar GSK3β aktivāciju.
• Viņi veica vienkodola RNS sekvencēšanu (būtībā viņi "skenēja" gēnu aktivitāti pēc smadzeņu šūnu tipiem) un redzēja, ka litija deficīta gadījumā transkriptomiskās izmaiņas daudzās šūnu populācijās pārklājas ar izmaiņām Alcheimera slimībā.
• Viņi izmēģināja litija orotātu (Li2O2) — organisku litija sāli, kas, salīdzinot ar standarta litija karbonātu (Li3C), retāk pieķeras amiloīdam. Zemās devās, kas uzturēja litija līmeni “dabiskajā” diapazonā, Li2O2 novērsa un/vai mainīja patoloģiju un atmiņas zudumu Alcheimera slimības pelēm un mazināja ar vecumu saistītu iekaisumu normālām pelēm.

Kāpēc tieši "orostats"?

Pastāv sens uzskats: litijs palīdz pret neirodeģenerāciju (tas ir arī psihiatrisks līdzeklis). Praksē klīniskajā praksē litija karbonāts bieži saskaras ar divām problēmām:

1. Toksicitāte farmakoloģiskā devās (nieres, vairogdziedzeris).
2. Smadzenēs ar amiloīdu litijs no karbonāta, šķiet, ir iesprostots plāksnēs un ir mazāk spējīgs sasniegt pārējos audus.

Autori parādīja fizikāli ķīmiskās atšķirības: organiskajiem sāļiem (tostarp Li2O2) ir zemāka vadītspēja/jonizācija un tie mazāk saistās ar Aβ-oligomēriem, tāpēc tiem ir mazāka iespēja "iestrēgt" plāksnēs → neskartos audos ir pieejams vairāk litija. Mikrozondēšanas kartēšanā pelēm Li2O2 uzrādīja zemāku "plāksnīšu/neplāksnīšu" attiecību un augstāku litija līmeni veselās hipokampa frakcijās, salīdzinot ar LiC.

Kas tieši uzlabojās pelēm?

• Mazāk amiloīda un fosfo-tau, vairāk postsinaptiskā proteīna PSD-95.
• Labāks mielīns un vairāk oligodendrocītu smadzeņu liellaivā.
• Mazāk aktivētu mikrogliju un astrocītu (Iba1, GFAP), zemāks proinflamatorisko citokīnu (IL-6, IL-1β) līmenis.
• Mikroglijas bija aktīvākas Aβ uztveršanā un izmantošanā (gan in vivo vecās pelēs, gan šūnu testos).
• Atmiņa tika atjaunota pat tad, ja Li O terapija tika uzsākta amiloīda patoloģijas vēlīnās stadijās (Morisa ūdens labirinta tests), bez vispārējās aktivitātes/trauksmes izmaiņām.

Molekulārā līmenī Li O samazināja GSK3β aktivitāti (ieskaitot fosforilēto aktīvo formu) un palielināja kodola β-katenīnu, kas ir paredzamie litija ietekmes uz tau un plastiskumu inhibīcijas marķieri.

Kā tas attiecas uz cilvēkiem?

• Pētījums rāda, ka litija homeostāze nav mazsvarīga: tās traucējumi varētu būt agrīna saikne Alcheimera slimības patogenezē (vismaz modeļos). Aizvietošanas "mikrodevu" terapija ar sāļiem, kas apiet amiloīdu, šķiet daudzsološa profilaktiska vai terapeitiska pieeja – atkal: modeļos.
• Svarīgi: šeit nav runa par "litija uztura bagātinātāju lietošanu". Zems līmenis, kas salīdzināms ar dabiskajiem, iedarbojās uz pelēm; drošība/efektivitāte cilvēkiem nav pierādīta. Klasiskais karbonāts terapeitiskās koncentrācijās ir atšķirīga deva un riski (nierēm, vairogdziedzerim), un orotāts ir atšķirīgs sāls, un tā kinētika/drošība ilgstošas lietošanas laikā gados vecākiem cilvēkiem nav klīniski pētīta.

Ierobežojumi un kas tālāk

• Šis ir pētījums ar pelēm + peles kodolu sekvencēšana; līdzīgi atklājumi ir jāapstiprina arī cilvēkiem.
• Autori rūpīgi izvēlējās devas un shēmas. Tās nevar tikt pārnestas uz klīniku "tādā stāvoklī, kādā tās ir": nepieciešama I–III fāzes izpēte, stingra drošības uzraudzība (elektrolīti, nieres, vairogdziedzeris) un litija sadalījuma biomarķieri smadzenēs.
• Interesanti jautājumi nākotnei:
  • Vai ir iespējams neinvazīvi uzraudzīt "litiju smadzenēs"?
  • Vai šī pieeja jau darbojas vieglu kognitīvo traucējumu gadījumā?
  • Vai tas palīdz citu "amiloido" stāvokļu vai pēctraumatisku mikrogliju izmaiņu gadījumā?
  • Vai pastāv ģenētiski/metaboliski faktori, kas ietekmē litija homeostāzi?

Secinājums

Darbs maigi virza ideju uz priekšu: ne tikai amiloīds un tau, bet arī mikroskopiskas izmaiņas smadzeņu elementu sastāvā (litijs!) var būtiski mainīt slimības trajektoriju. Un, ja izdosies atjaunot “pareizo” litija fonu mērenā un drošā veidā — īpaši ar sāļiem, kas nepielīp pie plāksnēm —, tas varētu kļūt par jaunu Alcheimera slimības profilakses un terapijas klasi. Pagaidām šis ir skaists, pārbaudīts stāsts par dzīvniekiem, taču pietiekami spēcīgs, lai to varētu izmantot arī cilvēkiem.