Kā bērnu imūnsistēma "iemācās" atpazīt A streptokoku un ko tas nozīmē nākotnes vakcīnai

Streptococcus pyogenes – iepriekšminētais A grupas streptokoks – šķiet nekaitīgs saaukstēšanās pavadonis, taču tas izraisa tonzilītu, impetigo (piodermu), skarlatīnu un smagos gadījumos reimatisku sirds slimību. Tas ir saistīts ar aptuveni pusmiljonu nāves gadījumu katru gadu, un galvenais slogs gulstas uz valstīm ar zemiem un vidējiem ienākumiem. Vakcīna varētu radikāli mainīt situāciju, taču rodas fundamentāls jautājums: kādi dabiskie aizsardzības mehānismi vispār veidojas cilvēkiem un uz ko baktērijas ir "mērķējušas"?

Gambijas pētnieku komanda atbildēja uz šo jautājumu visdzīvākajā iespējamajā veidā: viņi gadu novēroja ģimenes, regulāri ņemot rīkles un ādas uztriepes, kā arī asins analīzes – no jaundzimušajiem līdz vecāka gadagājuma cilvēkiem. Rezultāts ir reta detalizēta “filma” par to, kā cilvēkiem, nonākot saskarē ar baktērijām, veidojas humorālā imunitāte (antivielas), un kuras antivielas ir saistītas ar reālu aizsardzību pret jauniem infekcijas gadījumiem. Pētījums tika publicēts žurnālā Nature Medicine.

Kas tieši tika pētīts?

Zinātnieki pētīja antivielas pret divām baktēriju mērķu klasēm:

1. Konservētie antigēni ir reģioni, kas ir kopīgi daudziem celmiem:

• SLO (streptolizīns O): toksīns, kas iznīcina asins šūnas.
• SpyCEP: enzīms, kas "sagriež" signalizācijas molekulas (piemēram, IL-8), novēršot imūnšūnu nonākšanu infekcijas vietā.
• SpyAD: daudzfunkcionāls proteīns, kas ir svarīgs baktēriju piesaistei un dalīšanai.
• GAC: grupas ogļhidrāts uz streptokoku virsmas.

Turklāt tika mērīts DNaseB līmenis, bieži vien kā nesenā kontakta ar baktērijām "bāka".

2. M proteīns ir vis"imunogēnākais" uz S. pyogenes virsmas. Tā gals ievērojami atšķiras atkarībā no celma (to ir simtiem, tāpēc arī "emm tipi"). Antivielas pret to parasti ir tipam specifiskas: tās ļoti labi iedarbojas uz "savu" tipu, bet sliktāk iedarbojas uz citiem.

Vienlaikus tika veikti funkcionālie testi: vai serums ar augstu šo antivielu līmeni tiešām kaut ko dara - bloķē toksīnu, traucē fermenta darbību, palīdz imūnsistēmas šūnām "apēst" baktērijas.

Dizains: no dzemdību nama līdz pagalmam

• Mātes un zīdaiņa kohorta (94 pāri): mātes un nabassaites asinis dzimšanas brīdī, pēc tam vairāki punkti bērna dzīves pirmajā gadā.
• Mājsaimniecības (SpyCATS): 442 cilvēki 44 ģimenēs, ikmēneša vizītes plus neplānotas vizītes simptomu dēļ. 13 mēnešu laikā: 108 slimības epizodes (galvenokārt pioderma) un 90 nēsāšanas epizodes (baktērijas ir klāt, simptomu nav).

Tas ir svarīgi: Gambijā pioderma un nēsāšana nav nekas neparasts, bērni bieži nonāk saskarē ar dažādiem celmiem diezgan agri.

Visinteresantākais - pa punktam

1) Mātes antivielas ir klātesošas... un ātri izzūd

Caur placentu zīdaiņi saņem diezgan pienācīgu IgG līmeni pret SLO/SpyAD/SpyCEP (vēl sliktāk — pret ogļhidrātu GAC). Taču pirmajos mēnešos šo antivielu līmenis samazinās. Līdz 9–11 mēnešu vecumam aptuveni katram ceturtajam bērnam (23%) rodas seroloģisks “lēciens” — droša pazīme par pirmo kontaktu ar baktērijām un savu aizsardzības mehānismu veidošanās sākumu.

2) Antivielu līmeņa paaugstināšanās ir visspēcīgākā bērniem, kas jaunāki par 2 gadiem

Un tas ir pēc jebkādiem notikumiem: tonzilīta, piodermas un pat asimptomātiskas nēsāšanas – gan rīklē, gan uz ādas. Tas ir loģiski: jo zemāka ir "bāzes" josla, jo augstāks ir "vilnis" pēc saskares ar antigēnu.

3) Galvenais atklājums: augsts antivielu līmenis pret SLO, SpyAD un SpyCEP ir saistīts ar zemāku jaunu gadījumu risku.

Autori rūpīgi parādīja, ka, ja IgG līmenis pret šiem trim konservatīvajiem antigēniem pārsniedz noteiktu slieksni, iespēja, ka turpmākajās nedēļās parādīsies ar kultūru apstiprināta epizode (slimība vai nēsāšana), ir mazāka. Un efekts saglabājās pat tad, ja ņēmām vērā vecumu, dzimumu, ģimenes lielumu un… antivielu līmeni pret M-proteīnu.

Tulkojums cilvēkam: antivielas pret bieži sastopamiem celmu mērķiem nav tikai skaists grafiks. Tās patiešām ir saistītas ar praktisku aizsardzību.

Turklāt, ja vairāku no šīm antivielām līmenis bija augsts vienlaikus, aizsardzība izskatījās spēcīgāka – kā bruņu slāņi.

4) Vai šīs antivielas patiesībā “darbojas”?

Jā. Kur "saistošā" IgG līmenis bija augstāks:

• serums labāk nomāca SLO toksīna izraisīto hemolīzi,
• spēcīgāk traucēja SpyCEP enzīma spēju "sagriezt" IL-8,
• ievērojami palielināta opsonifagocitoze (imūnās šūnas vieglāk “iesaiņo” mērķus) – gan ar daļiņām, gan ar veselām emm1 baktērijām.

5) Kā ir ar antivielām pret M-proteīnu?

Tās aug arī pēc notikumiem, bet, kā paredzēts, spēcīgāk pret "savu" tipu (homologiem), vājāk pret "radiniekiem" klastera ietvaros un gandrīz nemaz ne pret "svešzemniekiem". Augstāks "klasterim atbilstošo" antivielu līmenis pret M proteīnu arī bija saistīts ar riska samazināšanos. Bet - un tas ir svarīgi - pat ņemot vērā anti-M, aizsardzības saistība ar antivielām pret SLO/SpyAD/SpyCEP palika neatkarīga.

Kāpēc šis ir liels solis vakcīnas attīstībā

Pastāv divas galvenās stratēģijas:

• Daudzvērtīgas vakcīnas, kas papildinātas ar M proteīnu: veido visizplatītāko emm tipu "kokteili" un cer uz savstarpēju aizsardzību "klasteros". Problēma ir tā, ka tādās valstīs kā Gambija celmi ir ārkārtīgi daudzveidīgi, un ir grūti iekļūt "augšpusē".
• Vakcīnas pret konservatīviem antigēniem (SLO, SpyCEP, SpyAD, GAC u. c.): teorētiski “plašs jumts” pret daudziem celmiem.

Šī pētījuma jaunums ir tāds, ka tas ir pierādīts reālajā dzīvē: augsts antivielu līmenis pret SLO/SpyAD/SpyCEP ir saistīts ar aizsardzību. Ne tikai pelēm un mēģenē. Tas ir nopietns arguments par labu šo mērķu iekļaušanai kandidātu vakcīnās, īpaši reģionos ar raibu emm tipu "zoodārzu".

Kad vakcinēties?

Dati liecina par diviem scenārijiem:

• Agrīni: līdz 11 mēnešu vecumam ievērojama daļa bērnu jau ir iepazinušies ar streptokoku, un līdz 2 gadu vecumam notiek spēcīga imūnsistēmas "noskaņošana". Agrīna vakcinācija varētu apturēt primārus un atkārtotus epizodes, kas var "izraisīt" bīstamas autoimūnas sekas (reimatismu).
• Un vēlāk tas ir noderīgi: pat pusaudžiem un pieaugušajiem ne visiem ir antivielas pret konservatīvajiem antigēniem “līmenī”, tāpēc arī vakcīnas pastiprinošā iedarbība nav lieka.

Precīza vecumam specifiska stratēģija jānosaka, veicot klīniskos pētījumus un modelējot slimības slogu.

Kā ir ar piodermu salīdzinājumā ar tonsilītu?

Pētnieki spēcīgāko aizsargsignālu vīrusa nēsāšanai novēroja rīklē. Ādas bojājumu gadījumos vides ietekme (ādas mikrotraumas, higiēna, karstums/mitrums) var "nomenalizēt" antivielu lomu. Tas ir svarīgi pētījuma plānošanai: galapunkti ir faringīts un pioderma, taču nevajadzētu gaidīt tādu pašu efektu.

Ierobežojumi, lai nepārvērtētu

• Kultūra ir mazāk jutīga nekā PCR: dažas epizodes varēja nepamanīt.
• Mēneša apmeklējumu intervāls īslaicīgi neuztver slimības uzliesmojumus.
• Dažu M-peptīdu testiem bija ierobežota specifiskums (autori veica jutīgus testus, lai to ņemtu vērā).
• Nebija pietiekami daudz jaudas, lai atdalītu slimības un nesēja stāvokļa “aizsardzības sliekšņus”.

Tomēr secinājumi ir pārliecinoši, jo:

• analīze tika veikta vairākkārt visa gada garumā,
• tika izmantoti funkcionālie testi (ne tikai "Indiax antivielas"),
• Tika ņemts vērā vecums, dzimums, ģimenes lielums un anti-M līmenis.

Kas tālāk?

• SLO/SpyAD/SpyCEP (un, iespējams, GAC) vakcīnu izmēģinājumi valstīs ar augstu saslimstības slogu, tostarp bērniem līdz 2 gadu vecumam.
• Seroloģisko testu standartizācija, lai varētu salīdzināt “aizsardzības sliekšņus” starp centriem.
• Ilgāki kohortas novērojumi, lai izprastu aizsardzības ilgumu un tā saistību ar specifiskiem klīniskiem galapunktiem (stenokardija, pioderma, reimatisms).

Galvenais vienā rindkopā

Vidē ar augstu endēmisko atkarību bērni ļoti agri un bieži tiek pakļauti streptokoku A infekcijai. Spēcīgākā antivielu reakcija ir zīdaiņiem līdz 2 gadu vecumam. Augsts antivielu līmenis pret SLO, SpyAD un SpyCEP cilvēkiem ir saistīts ar zemāku jaunu infekcijas epizožu risku, un šīs antivielas funkcionāli "darbojas". Tas ir spēcīgs arguments par labu vakcīnu stratēģijām, kas vērstas pret konservētiem antigēniem (papildus M proteīnam), un par labu agrīnam vakcinācijas vecumam.