Hroniskas infekcijas krustpunktā: vai mikrobs varētu izraisīt Alcheimera slimību?

Rendija Brutkeviča vadītie zinātnieki žurnālā Trends in Neurosciences ir publicējuši apskatu, kurā piedāvāti skaidri kritēriji un ceļvedis, lai noteiktu, vai hroniskas infekcijas patiešām var izraisīt Alcheimera slimību (AS). Rakstā "Kas būtu nepieciešams, lai pierādītu, ka hroniska infekcija ir Alcheimera slimības cēlonis?" ir sniegta atbilde uz ilgi apspriestu jautājumu: vai saistība starp mikrobiem un AS ir pietiekama, lai sasniegtu pierādītas cēloņsakarības līmeni?

Kāpēc tas ir svarīgi?

Pēdējo desmitgažu laikā ir uzkrājušies daudzi novērojumi par dažādu mikroorganismu atklāšanu AD pacientu smadzenēs: herpes simplex vīrusi (HSV-1), baktēriju patogēns Porphyromonas gingivalis no mutes dobuma, sēnītes un citi. Taču līdz šim neviena hipotēze nav ieguvusi pierādītu statusu - galvenokārt pamatotu epidemioloģisko un eksperimentālo datu trūkuma dēļ.

Ierosinātie pierādījumu kritēriji

Autori pielāgo Koha klasiskos postulātus mūsdienu neirodeģeneratīvo slimību realitātei un piedāvā sešu posmu ceļvedi:

1. Stabila saistība
   — lielu kohortu atlase, kurās mikroorganisma klātbūtne CNS (ar biopsijas vai biomarķieru palīdzību) ticami korelē ar AD agrīnajām stadijām.

2. Laika rindas
   — ilgtermiņa prospektīvi pētījumi, kas liecina, ka smadzeņu šūnu vai perifērās infekcijas notiek pirms kognitīvā pasliktināšanās.

3. Bioloģiskais mehānisms
   — skaidrs apraksts par to, kā konkrēts patogēns izraisa AD patoloģiskās kaskādes: β-amiloido agregāciju, tau proteīnu fosforilēšanu, hronisku neiroiekaisumu.

4. Eksperimentāla pārbaude
   — In vivo reproduktīvie modeļi (piemēram, transgēnās peles), kuros patogēnu inokulācija izraisa AD līdzīgas izmaiņas un uzvedības defektus.

5. Patoloģijas atgriezeniskums
   — pretinfekcijas vai vakcīnas intervences, kas preklīniskajos un klīniskajos pētījumos novērš vai daļēji novērš AD patoloģijas attīstību.

6. Vispārināmība
   — daudzcentru randomizētiem pētījumiem ar dažādām populācijām un dažādiem infekcijas ceļiem (nazāli, hematogēni, perifēri) vajadzētu sniegt salīdzināmus rezultātus.

Galvenie izaicinājumi

• Var būt iesaistīti vairāki potenciāli patogēni: HSV-1, P. gingivalis, specifiskas sēnītes un pat "mikrobu kvarteti".
• Infekcijas formas: latenta noturība neironos vs. perifēra hroniska infekcija ar iekļūšanu CNS.
• Metrika un biomarķieri: Ir nepieciešamas standartizētas metodes patogēnu noteikšanai smadzeņu audos, cerebrospinālajā šķidrumā (CSF) un asinīs, kā arī uzticami neiroattēlveidošanas signatūru dati.

Autoru paziņojumi

“Mēs nenoliedzam novecošanās, ģenētikas un vielmaiņas svarīgo lomu AD attīstībā,” uzsver Rendijs Brutkevičs. “Taču, lai infekcijas hipotēze iegūtu pierādītu statusu, ir nopietni jānostiprina epidemioloģiskā un eksperimentālā bāze.”

“Galvenais mērķis ir apvienot neirologus, mikrobiologus un klīnicistus, lai izstrādātu stingrus, reproducējamus protokolus un pierādījumu kritērijus,” piebilst pārskata līdzautors Vei Cao.

Autori izceļ šādus galvenos secinājumus un ieteikumus:

• Nepieciešamība pēc perspektīvām kohortām
  “Tikai ilgtermiņa pētījumi, kuros infekcija tiek izsekota ilgi pirms demences klīniskajām izpausmēm, varēs noteikt laika saistību starp infekciju un AD,” norāda Rendijs Brutkevičs.

• Koncentrēšanās uz bioloģiskajiem mehānismiem
  “Ir svarīgi precīzi saprast, kā patogēni izraisa β-amiloido agregāciju un tau fosforilēšanu — bez skaidra mehānisma jebkura saistība paliks tikai korelatīva,” piebilst Vei Cao.

• Verifikācija dzīvnieku modeļos
  “Standartizēti in vivo modeļi ir nepieciešami, ja konkrēta patogēna inokulācija reproducē AD patoloģiju un kognitīvos traucējumus,” uzsver Džūlija Kima.

• Intervenču klīniskie pētījumi
  “Ja tiek apstiprināta infekciozā loma, nākamais solis būtu vakcīnu vai pretmikrobu līdzekļu testēšana, lai novērstu vai palēninātu Alcheimera slimības progresēšanu,” secina līdzautore Marija Ramosa.

Šis pārskats sniedz skaidru ceļvedi mikrobu lomas testēšanai Alcheimera slimībā, aicinot zinātnieku aprindas koordinēt daudznozaru pētniecības centienus. Ja infekcijas hipotēze tiks apstiprināta, tā varētu radikāli mainīt pieejas AD profilaksei un ārstēšanai, sākot no hronisku infekciju agrīnas skrīninga līdz pretinfekcijas terapiju un vakcīnu izstrādei.