mRNS zāles sirdij: no asinsvadu augšanas pēc sirdslēkmes līdz genoma rediģēšanai

Žurnālā Theranostics publicētā apskatā Ķīnas un starptautiskie kardiologi apkopoja pašreizējos sasniegumus un modificētas mRNS terapijas izmantošanas perspektīvas kardioloģijā. mRNS platforma ļauj ātri ražot mērķtiecīgas olbaltumvielas tieši vēlamajos audos, neriskējot integrēties genomā, padarot to par ideālu instrumentu miokarda reģenerācijai, holesterīna līmeņa pazemināšanai, fibrozes apkarošanai un pat genoma rediģēšanai.

1. Atveseļošanās pēc sirdslēkmes

• mRNS-VEGF-A: LNP iepakotas mRNS, kas kodē asinsvadu endotēlija augšanas faktoru A, tieša ievadīšana infarkta zonā pelēm un cūkām izraisīja ievērojamu angioģenēzi (jaunu kapilāru augšanu) un uzlabotu miokarda perfūziju 7–14 dienu laikā.
• Infarkta masas samazināšanās: Kardiomiocītos ap rētu tika novērota samazināta apoptoze un palielināta proliferācija, kā rezultātā infarkta laukums samazinājās par 30–40 % salīdzinājumā ar kontroles grupu.

2. Aterosklerozes un hiperholesterinēmijas apkarošana

• mRNS-PCSK9 inhibitori: preklīniskajos modeļos LNP piegādātu mRNS lietošana, kas rada mazas antivielas vai vienas ķēdes antivielu fragmentus pret PCSK9, samazināja PCSK9 līmeni plazmā par >85% un ZBL holesterīna līmeni par 60–70%.
• Priekšrocības salīdzinājumā ar monoklonāliem: Vienreizēja mRNS formulas ievadīšana saglabāja efektu vairāk nekā 4 nedēļas un novērsa nepieciešamību pēc dārgām injekcijām ik pēc 2–4 nedēļām.

3. Sirds mazspējas ārstēšana un profilakse

• Antifibrotiskā mRNS: LNP-mRNS-FAP (fibroblastiskais aktīvais proteīns) miokarda infarkta peļu modeļos nomāca sirds fibroblastu aktivāciju, palēninot rētaudu veidošanos.
• mRNS-mikroRNS (miR-499): miR-499 kodējošā mRNS samazināja kardiomiocītu apoptozi un aktivizēja oksidatīvās fosforilēšanās ceļus, kas būtiski uzlaboja sirds kontraktilitāti un dzīvnieku izdzīvošanu.

4. Genomiskā rediģēšana ilgtermiņa korekcijai

• VERVE-101: šī ir LNP iepakota CRISPR/Cas bāze (adenīna redaktors) pret PCSK9 aknās. Preklīniskajos primātos vienreizēja infūzija izraisīja >90% PCSK9 gēnu rediģēšanu un 70% ZBL holesterīna samazināšanos, un efekts ilga vismaz 6 mēnešus.
• Drošība: Netika novērotas būtiskas ārpus mērķa mutācijas vai sistēmiskas toksiskas reakcijas, kas norāda uz bāzes rediģēšanas mRNS formulu lielāku precizitāti.

Tehniskas nianses

• mRNS optimizācija: pseidouridīna un acetil-5-metilcitidīna lietošana palielina stabilitāti un samazina imunogenitāti; 5'-caps un UTR pielāgošana uzlabo translāciju.
• Nesēji: Lipīdu nanodaļiņas ar optimālu jonu lipīdu, fosfolipīdu un PEG lipīdu attiecību nodrošina augstu piegādes efektivitāti kardiomiocītos vai aknās.
• Ekspresijas devas un laika kontrole: mRNS zāles rada ekspresijas "uzliesmojumu" 48–72 stundu laikā, pēc tam olbaltumvielu līmenis strauji pazeminās, samazinot ilgtermiņa izmaiņu risku šūnās.

Autoru komentāri

“mRNS terapija paver pilnīgi jaunu precizitātes un elastības līmeni kardioloģijā, sākot no asinsvadu atkārtotas atvēršanas līdz gēnu rediģēšanai,” sacīja Dr. Fanli Penga, pārskata vecākā autore.

“Galvenās problēmas ir nodrošināt atkārtotu devu ilgtspējīgu un drošu piegādi, kā arī palielināt ražošanu atbilstoši GMP standartiem,” piebilst līdzautors profesors Juns Džans.

Klīniskās tulkošanas perspektīvas

• Klīniskie pētījumi: I/II fāzes pētījumi jau ir plānoti mRNS-VEGF-A izpētei refraktāras sirds mazspējas gadījumā un LNP-mRNS-PCSK9 izpētei hiperholesterinēmijas gadījumā.
• Kombinētās stratēģijas: iespēja kombinēt mRNS terapiju ar tradicionālajām mazo molekulu zālēm vai cilmes šūnām, lai panāktu sinerģisku efektu.
• Personalizēta medicīna: mRNS kodēšanas secību ātra pielāgošana individuāliem pacientu ģenētiskajiem profiliem.

MRNA platforma sola kļūt par universālu “konstruktoru” kardioloģijā, ļaujot tām pašām pamattehnoloģijām atrisināt plašu sirds un asinsvadu slimību klāstu – sākot no angioģenēzes līdz regulētai genoma rediģēšanai.