Jaunā molekulārā tehnoloģija ir vērsta uz audzējiem un "apklusina" divus grūti ārstējamus onkogēnus

Ziemeļkarolīnas Universitātes Linebergera Visaptverošā vēža centra pētnieki ir izstrādājuši "divi vienā" molekulu, kas vienlaikus var atspējot divus ārkārtīgi grūti mērķējamus vēža gēnus, KRAS un MYC, un tieši piegādāt zāles audzējiem, kas ekspresē šos gēnus. Šis sasniegums ir īpaši daudzsološs vēsturiski grūti ārstējamu vēža veidu ārstēšanā.

Jaunā tehnoloģija ietver unikālu inversās RNS interferences (RNSi) molekulu sastāvu, kas ir pierādījušas ievērojamu spēju līdzklusināt mutēto KRAS un pārmērīgi ekspresēto MYC. RNS interference ir šūnu process, kurā mazas traucējošas RNS (siRNS) selektīvi izslēdz jeb "apklusina" mutētos gēnus. Līdzklusināšana uzlaboja vēža šūnu dzīvotspējas inhibīciju līdz pat 40 reizēm, salīdzinot ar atsevišķu siRNS izmantošanu.

Laboratorijas rezultāti tika publicēti žurnālā "Klīniskās izpētes žurnāls".

“Vienlaicīga divu onkogēnu mērķtiecīga iedarbošanās ir līdzīga divu vēža Ahilleja papēžu uzbrukumam vienlaikus, kam ir milzīgs potenciāls,” sacīja Čads V. Pekots, medicīnas doktors, raksta atbildīgais autors un medicīnas profesors UNC Medicīnas skolā. “Mūsu apgrieztā molekula ir KRAS un MYC divkāršas apklusināšanas koncepcijas pierādījums vēža gadījumā un ir inovatīva molekulāra stratēģija ne tikai šo divu gēnu, bet arī jebkuru divu jūsu izvēlētu gēnu kopīgai mērķtiecīgai iedarbībai, kas ir ļoti daudzsološi.”

Mutētas KRAS un MYC gēni var kopīgi veicināt un uzturēt agresīvu audzēja progresēšanu, izmantojot vairākus mehānismus, tostarp iekaisuma stimulēšanu, vēža šūnu izdzīvošanas ceļu aktivizēšanu un šūnu nāves nomākšanu.

KRAS mutācijas ir sastopamas gandrīz 25% no visiem cilvēku ļaundabīgajiem audzējiem un ir bieži sastopamas dažos no visbiežāk sastopamajiem vēža veidiem. MYC tiek uzskatīts arī par galveno onkogēnu un ir disfunkcionāls aptuveni 50–70% vēža gadījumu. Vairāki pētījumi ir parādījuši, ka MYC inaktivācija ievērojami nomāc audzēja progresēšanu, padarot to par ļoti pievilcīgu terapeitisko mērķi.

“Šķiet, ka MYC ir gandrīz tikpat svarīgs kā KRAS, tomēr nav veiksmīgu zāļu, kas vērstos pret MYC,” sacīja Pekots, Linebergera vēža terapijas programmas līdzvadītājs un UNC RNS atklāšanas centra direktors. “Mūsu pētījums ir viens no pirmajiem, kas dziļi raksturo abu gēnu vienlaicīgas iedarbības terapeitiskās sekas. Mēs arī izveidojām pirmo “divi vienā” molekulu, kas var apklusināt gan KRAS, gan MYC.”

Tā kā lielākā daļa vēža veidu izdzīvošanai ir atkarīgi no vairākām ģenētiskām mutācijām jeb virzītājspēkiem, šī tehnoloģija ir īpaši vērtīga, lai vienlaikus iedarbotos uz diviem galvenajiem virzītājspēkiem. Tai ir īpašs potenciāls, ja abi mērķi, piemēram, MYC un KRAS, ir kritiski svarīgi vēža šūnas spējai izdzīvot, bet vēsturiski tos ir bijis grūti iedarboties ar zālēm. Pekots atzīmēja, ka unikālās dizaina iezīmes jau tagad ļauj domāt par trīs mērķu vienlaicīgu apklusināšanu. "Iespējas ir bezgalīgas," viņš saka.

Šis atklājums balstās uz saistītu rezultātu no Pekota laboratorijas, kas publicēts jūnijā žurnālā Cancer Cell, kurā aprakstīts mehānisms zāļu mērķtiecīgai iedarbībai uz noteiktu KRAS variantu, kas pazīstams kā KRAS G12V. Tagad Pekota un viņa kolēģi ir izstrādājuši RNSi molekulu, kas var nomākt visas vēzī konstatētās KRAS mutācijas.

Lai gan šī plašākā pieeja ir mazāk specifiska nekā iepriekšējā metode, kas bija vērsta pret KRAS G12V, tai ir potenciāls ārstēt daudz lielāku pacientu grupu, tostarp tos, kuriem ir visbiežāk sastopamās KRAS mutācijas plaušu, resnās zarnas un aizkuņģa dziedzera vēža gadījumos. Saskaņā ar Amerikas Vēža biedrības datiem, kopā šie vēža veidi šogad veidos gandrīz pusmiljonu jaunu saslimšanas gadījumu ASV.

“Kopumā šis ir vēl viens lielisks piemērs tam, kā RNS terapijas tiek izstrādātas UNC, izmantojot RNS atklāšanas centru,” sacīja Pekots. “Šie sasniegumi varētu sniegt reālu cerību pacientiem ar ar KRAS saistītiem vēža veidiem.”