Cinka nanodaļiņas uzbrūk vēža šūnām vielmaiņas frontē

Šeņjanas Farmācijas universitātes (Ķīna) zinātnieki ir publicējuši plašu pārskatu par cinka bāzes nanomateriālu izmantošanu cīņā pret vēzi teranostikā , atklājot to unikālos darbības mehānismus, veiksmīgus preklīniskos piemērus un galvenos izaicinājumus ceļā uz klīniku.

Kāpēc cinks?

Vēža šūnas metabolizē enerģiju tā, lai veicinātu aerobo glikolīzi un atbalstītu strauju augšanu. Tas rada pārmērīgu reaktīvo skābekļa sugu (ROS) daudzumu un piespiež audzēju veidot antioksidantu aizsardzību, galvenokārt glutationu (GSH), kas ļauj tam pārvarēt oksidatīvo stresu.

Zn²⁺ joni var traucēt šo adaptāciju vairākos līmeņos:

• Bloķēt galvenos glikolīzes enzīmus (gliceraldehīda-3-fosfāta dehidrogenāzi, laktāta dehidrogenāzi) un Krebsa cikla enzīmus,
• Tie pārtrauc mitohondriju elektronu transporta ķēdi, palielinot elektronu noplūdi un superoksīda anjonu veidošanos,
• Tieši palielina ROS līmeni, izmantojot mitohondriju skābekļa reducēšanas reakcijas un inhibējot metalotioneīnus, kas parasti saistās ar Zn²⁺ un aizsargā šūnu no oksidēšanās thno.org.

Nanomateriālu veidi un to īpašības

Nanomateriālu	Savienojums	Darbības iezīmes
ZnO₂	Cinka peroksīds	Ātra Zn²⁺ un skābekļa atbrīvošana skābā audzēja vidē; gāzes terapija
ZnO	Cinka oksīds	Fotokatalītiskie un fototermiskie efekti gaismas ietekmē; lāzera apstarošanas ietekmē rada ROS
ZIF-8	Imidazolāts-Zn	Vieda pH jutīga karkasa sistēma mērķtiecīgai zāļu piegādei; pašizdaloša Zn²⁺
ZnS	Cinka sulfīds	Uzlabo ultraskaņas (SDT) un fotodinamisko terapiju, veicinot lokālu ROS veidošanos

Multimodālas pieejas

1. Ķīmijterapija: cinka nanodaļiņas uzlabo pretvēža zāļu iekļūšanu, bojājot membrānas un nomācot detoksikācijas enzīmus audzējā.
2. Fotodinamiskā terapija (PDT): Apstarojot ZnO un ZIF-8 nanodaļiņas, tās rada ROS, kas iznīcina tuvumā esošās audzēja šūnas, nekaitējot veseliem audiem.
3. Sonodinamika (SDT): ultraskaņa aktivizē ZnS nanodaļiņas, izraisot ROS kaskādi un apoptozi.
4. Gāzu terapija: ZnO₂ sadalās audzēja mikrovidē, atbrīvojot skābekli un samazinot hipoksiju, kas palielina jutību pret citostatiskiem līdzekļiem.
5. Imunomodulācija: Zn²⁺ aktivizē STING un MAPK ceļu dendritiskajās šūnās, uzlabojot CD8⁺ T-limfocītu infiltrāciju un radot pretvēža atmiņu.

Preklīniskie panākumi

• Resnās zarnas karcinomas modelī ar cisplatīnu pildīts ZIF-8 pilnībā nomāca audzēja augšanu pelēm bez sistēmiskas toksicitātes.
• Melanomas gadījumā ZnO-PDT un PD-1 inhibitora kombinācija izraisīja pilnīgu primāro un attālo limfmezglu regresiju.
• ZnO₂ nanodaļiņas kombinācijā ar H₂O₂ donoriem izraisīja lokālu ROS uzliesmojumu un augšanas apstāšanos estrogēnatkarīgā krūts audzējā.

Problēmas un perspektīvas

1. Drošība un biodegradācija: Ir nepieciešams samazināt jonu cinka uzkrāšanos aknās un nierēs un nodrošināt kontrolētu nanodaļiņu degradāciju.
2. Sintēzes standartizācija: rezultātu salīdzināmībai ir nepieciešami vienoti protokoli un stingra daļiņu izmēra, formas un virsmas kontrole.
3. Mērķtiecīga ievadīšana: PEG-SL vai antivielu pārklājumi uz virsmas mērķtiecīgai piegādei audzējā un RES apvedceļam.
4. Klīniskā interpretācija: Lielākā daļa datu līdz šim ir ierobežoti ar peļu modeļiem; ir nepieciešami toksikoloģijas un farmakokinētikas pētījumi ar lieliem dzīvniekiem un I fāzes pētījumi ar cilvēkiem.

Pārskata autori norāda, ka cinka nanodaļiņu panākumi preklīniskajos modeļos lielā mērā ir saistīti ar to "daudzpusīgo" darbību – vienlaicīgu audzēja enerģijas metabolisma traucējumus, oksidatīvā stresa palielināšanos un pretvēža imunitātes aktivizēšanu. Šeit ir daži galvenie citāti no raksta:

• “Cinka nanodaļiņas spēj vienlaikus uzbrukt audzējiem trīs frontēs – vielmaiņas, oksidatīvā un imūnsistēmas –, padarot tās par unikālu instrumentu kombinētās terapijas protokoliem,” sacīja Dr. Džans, pārskata vadošais autors.
• "Galvenais izaicinājums tagad ir izstrādāt bioloģiski saderīgus pārklājumus un mērķtiecīgas piegādes sistēmas, kas novērsīs cinka jonu uzkrāšanos veselos audos un nodrošinās precīzu aktivāciju audzējā," piebilst profesors Li.
• “Mēs saskatām lielu potenciālu Zn nanomateriālu apvienošanā ar imunoterapiju: to spēja uzlabot STING signalizāciju un piesaistīt citotoksiskas T šūnas varētu būt galvenais solis ceļā uz ilgtermiņa vēža kontroli,” saka pētījuma līdzautors Dr. Vangs.

Cinka nanomateriāli paver jaunas robežas onkoloģijā, ļaujot vienlaikus pārtraukt audzēja enerģijas metabolismu, palielināt oksidatīvo stresu un stimulēt imūnreakciju. To daudzveidība un elastība kombinētās ārstēšanas režīmos padara tos par daudzsološu instrumentu nākamās paaudzes pretvēža terapijām.