Cilmes šūnas pret Dauna sindromu un Alcheimera slimību: kopīgi mērķi un personalizētas pieejas

Tohoku Universitātes (Japāna) Tohoku medicīnas megabankas organizācijas zinātnieki ir publicējuši visaptverošu pārskatu par pašreizējām un daudzsološām cilmes šūnu pieejām Dauna sindroma (DS) un Alcheimera slimības (AS) ārstēšanā žurnālā " Cilmes šūnu pētniecība un terapija". Neskatoties uz to atšķirīgo etioloģiju — 21. trisomiju DS gadījumā un no vecuma atkarīgu β-amiloido un tau patoloģijas uzkrāšanos AS gadījumā —, abām slimībām raksturīgi līdzīgi neiroiekaisuma, oksidatīvā stresa un sinaptisko savienojumu zuduma mehānismi, padarot tās par potenciāliem šūnu terapijas mērķiem.

Cilmes šūnu avoti un to potenciāls

• Neirālās cilmes šūnas (NSŠ). Tās spēj diferencēties jaunos neironos un astrocītos. Preklīniskajos diabēta un AD modeļos NŠŠ transplantācija izraisīja

  • neironu skaita atjaunošana hipokampā,
  • mācīšanās un atmiņas uzlabošana (sniekšanas uzlabošana labirinta testos),
  • samazinot proinflamatorisko citokīnu (TNF-α, IL-1β) līmeni par 40–60%.

• Mezenhīmas cilmes šūnas (MSC). Ar trofisko faktoru (BDNF, GDNF) un eksosomu sekrēcijas palīdzību tās samazina neiroiekaisumu un stimulē endogēno neiroģenēzi. Alcheimera slimības pacientu modeļos tās apstiprināja

  • amiloīdu plātnīšu samazināšanās par 30–50%,
  • sinaptiskā blīvuma atjaunošana (PSD95, sinaptofizīns).

• Inducētas pluripotentās cilmes šūnas (iPSC). Iegūtas no diabēta vai AD pacientu šūnām, tās ļauj veikt pielāgotu slimību modelēšanu, terapeitisku iejaukšanos testēšanu un, iespējams, autosaderīgu transplantātu izveidi.

• Embrionālās cilmes šūnas (ESŠ): Pateicoties visaugstākajai plastiskumam, tās joprojām ir galvenais fundamentālo pētījumu avots, lai gan to klīnisko izmantošanu ierobežo ētikas standarti.

Vispārīgi terapeitiskie mehānismi

1. Antiamiloidogēna aktivitāte. MSC un NSC šūnas stimulē mikrogliju un astrocītus absorbēt β-amiloidu, paātrinot tā izvadīšanu no parenhīmas.
2. Neiroiekaisuma modulācija. MSC sekretētie faktori samazina NLRP3 inflammasomu aktivāciju un nomāc proinflamatorisko astrocītu (A1 fenotips) migrāciju.
3. Endogēnās neiroģenēzes stimulēšana. NSC un augšanas faktori no MSC aktivizē rezerves neironu progenitorus subventrikulārajā zonā un hipokampā.
4. Antioksidanta iedarbība. MSC eksosomas pārnēsā miRNS un proteīnus, kas palielina antioksidantu gēnu (NRF2, SOD2) ekspresiju.

Klīniskās attīstības posmi

• Alcheimera slimība.

  • Pašlaik turpinās MSC un NSC agrīnās I/II fāzes klīniskie pētījumi, kuros jau ir atzīmēts sekojošais:

    • tendence uz MMSE un ADAS-Cog kognitīvo testu uzlabošanos par 10–15% pēc 6 mēnešiem,
    • p-tau un β-amiloida līmeņa samazināšanās cerebrospinālajā šķidrumā.

• Dauna sindroms.

  • Līdz šim, aprobežojoties ar preklīniskiem pētījumiem ar peļu modeļiem, transplantētās NSC uzlabo kognitīvās spējas un samazina mikrogliju hiperplāziju.
  • Pirmie MSC ievadīšanas klīniskie pilotpētījumi ir plānoti, lai novērtētu drošību un ietekmi uz neiroloģiskajām funkcijām.

Galvenie izaicinājumi un nākotnes virzieni

• Ētiskie un regulatīvie jautājumi ESC un iPSC lietošanā.
• Audzēju un imūnsistēmas atgrūšanas risks, īpaši ar ESC.
• Protokolu standartizācija: deva, ievadīšanas veids (intracerebrāli, intratekāli), optimālais intervences laiks.
• Terapijas personalizācija: pacienta ģenētiskās informācijas (piemēram, APOE genotipa AD gadījumā) un cilmes šūnu tipa apvienošana maksimālai efektivitātei.
• Kombinētas pieejas: šūnu transplantācijas apvienošana ar β-amiloido vakcināciju vai τ-proteīnkināzes inhibitoriem.

Pārskatā uzsvērts, ka, lai gan Dauna sindromam un Alcheimera slimībai ir atšķirīgi cēloņi, to neirodeģeneratīvie mehānismi pārklājas, un cilmes šūnas kļūst par daudzpusīgu instrumentu to modulēšanai. “Pāreja no preklīniskās uz klīnisko būs prasījusi neirozinātnieku, ģenētiķu un ētikas speciālistu saskaņotus centienus,” secina autori. “Taču potenciāls mainīt šo slimību gaitu ir milzīgs.”