Virilizējoši olnīcu audzēji

Virilizējošie audzēji (latīņu valodā virilis - vīrietis) ir hormonāli aktīvi audzēji, kas izdala vīriešu dzimumhormonus - androgēnus (T, A, DHEA). Virilizējošie olnīcu audzēji ir reta patoloģijas forma. N. S. Torgušina 25 gadu laikā ir identificējusi androblastomas 0,09% no 2309 olnīcu audzējiem.

Epidemioloģija

Virilizējoši olnīcu audzēji var rasties jebkurā vecuma grupā, bet vislielākais gadījumu skaits ir pacientiem vecumā no 20 gadiem.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Cēloņi virilizējoši olnīcu audzēji

Hormonāli aktīvu jeb virilizējošu olnīcu audzēju (VOT), kā arī audzēju kopumā, cēlonis un patogeneze nav zināma. Ir vispārpieņemts, ka tie visi veidojas no dzimumdziedzera vīrišķās daļas atliekām olnīcā. Saskaņā ar mūsdienu koncepcijām virilizējošu olnīcu audzēju patogeneze ir saistīta arī ar hipotalāma-hipofīzes sistēmas stāvokli. Saskaņā ar A. D. Dobračevas datiem, gonadotropo hormonu līmenis pacientiem ar šādiem audzējiem var būt atšķirīgs: zems, augsts un normāls, un to sekrēcijai nav raksturīgu pazīmju. Tajā pašā laikā pacientiem ir konstatēti gonadotropās regulācijas traucējumi LH mijiedarbības līmenī ar receptoru, un HG nav nepieciešami, lai uzturētu audzēja androgēnu sekrēciju.

Ģenētisko traucējumu loma nav noteikta.

Patoloģiskā anatomija. Virilizējošie olnīcu audzēji ir dzimumvadu stromas neoplazmas, kas apvieno hormonus producējošus un hormonatkarīgus sarežģītas ģenēzes audzējus. Saskaņā ar PVO klasifikāciju (1977) tie pieder pie lipīdu šūnu vai lipoīdu šūnu grupas. Granulozes šūnu audzējs, tekoma un dažādas diferenciācijas pakāpes androblastoma var izraisīt virilizācijas sindroma attīstību sievietēm.

Granulozas šūnu audzēji biežāk sastopami sievietēm, kas vecākas par 40 gadiem; tie parasti ir vienpusēji un bieži ļaundabīgi. Makroskopiski tie ir iekapsulēti mezgli līdz 10 cm diametrā uz cieta, cietcistiska vai cistiska tipa griezuma. Šīs pazīmes nosaka to konsistenci. Cistiskās dobumi ir vienkameru vai daudzkameru, piepildīti ar caurspīdīgu un/vai hemorāģisku saturu, serozi vai gļotaini. Mikroskopiski audzējam ir daudzveidīga struktūra: diskompleksēta, folikulāra, trabekulāra, alveolāra, adenomatoza, sarkomatoīda utt. Audzēja šūnas ir mazas. Kodoli ir relatīvi lieli, blīvi, reti vezikulāri ar rievām, piešķirot tiem kafijas pupiņu izskatu. Ļaundabīgos variantos sastopami milzīgi neglīti kodoli, mitotiskas figūras, dažreiz netipiskas. Audzēja šūnas var veidot mazas rozetēm līdzīgas struktūras ar bezstruktūras bazofilām masām centrā, tā sauktos Koll-Exner ķermeņus.

To citoplazmā bieži ir lipīdu ieslēgumi. Granulozas šūnu audzēju virilizējošie varianti satur dažādās pakāpēs izteiktu tekālo komponentu, ko veido vai nu tipiskas tekālās šūnas, kas veido cietas struktūras, vai arī mazu fibroblastiem līdzīgu šūnu kopas. Abu veidu tekālās šūnas uzrāda augstu steroīdu sintēzes enzīmu aktivitāti: 3beta-hidroksisteroīdu dehidrogenāzi, glikozes-6-fosfāta dehidrogenāzi, NAD- un NADP-tetrazolija reduktāzi, kā arī ievērojamu lipīdu daudzumu: holesterīnu, tā esterus un fosfolipīdus. Tām raksturīgas ultrastrukturālas iezīmes, kas raksturīgas steroīdus producējošām šūnām. Granulozas šūnu komponentes šūnās tiek atklāti arī steroīdu sintēzes enzīmi, izņemot 3beta-oksisteroīdu dehidrogenāzi, taču to aktivitāte ir nesalīdzināmi zemāka nekā tekālā komponenta šūnās.

Tādējādi galvenais androgēnu avots virilizējošos granulozo šūnu audzējos acīmredzot ir to tekālais komponents.

Tekoma ir visizplatītākais virilizējošais olnīcu audzējs. Ļaundabīgi varianti ir reti, vidēji 4–5% gadījumu. Tekomas parasti ir vienpusējas, bez redzamas kapsulas. Audzēju diametrs svārstās no 1 līdz 5 cm, reti – līdz 20–25 cm. Pēc konsistences tie ir blīvi elastīgi, to virsma ir gluda vai smalki bumbuļveida, un griezumā tie ir okera dzelteni, bieži plankumaini. Distrofiski procesi, īpaši lielos audzējos, noved pie gludsienu dobumu parādīšanās ar serozu vai želejveida saturu, dažreiz ar asiņu piejaukumu. Olnīcā, kur lokalizēta tekoma, garoza ir saglabājusies, bet izteiktas atrofijas stāvoklī, īpaši tās intersticiālie audi. Pretējā olnīca ir hipoplastiska, dažreiz ar "stromas" fokālo hiperplāziju un/vai tekomatozi.

Virilizējošās tekomas ir luteinizētu tekomu veids; tās veidojas no epitēlija šūnām, kas līdzīgas theca interna folliculi šūnām. Audzēja šūnas veido laukus, auklas un ligzdas; citoplazma ir bagātīga, oksifīla, smalkgraudaina un satur luteīnu un dažādus lipīdus. Kodoli ir relatīvi lieli, ar skaidri atšķiramiem kodoliem. Audzēja šūnām piemīt augsta enzīmu aktivitāte, kas nodrošina dzimumsteroīdu biosintēzes procesus, kas atspoguļo to augsto funkcionālo aktivitāti. Pastāv zināma saistība starp steroīdu sintēzes enzīmu aktivitāti un lipīdu saturu šūnā: jo vairāk lipīdu, īpaši esterificēta holesterīna, jo zemāka ir enzīmu aktivitāte un otrādi. Nelielai daļai tekomu ir kodola atipisma parādības; paaugstināta mitotiskā aktivitāte tajās novērojama reti. Ļaundabīgām tekomām raksturīgs kodola un šūnu polimorfisms un atipisms, netipisku mitotisku figūru klātbūtne un destruktīva augšana. Recidīvi un metastāzes rodas reti.

Androblastomas (arrenoblastoma, tubulāra adenoma, sustentocītu un glandulocītu audzējs, maskulinomas u.c.) ir reti novēroti olnīcu audzēji, kas izraisa virilizācijas sindroma attīstību. Tie rodas jebkurā vecumā, bet visbiežāk vecumā no 20 līdz 30 gadiem. Tie parasti ir vienpusēji labdabīgi audzēji, kuru diametrs ir no 1 līdz 10 cm vai vairāk. Mikroskopiski izšķir ļoti diferencētus, vidēji diferencētus un vāji diferencētus variantus.

Starp pirmajām ir 4 formas, no kurām divas sastāv no Sertoli šūnām: tubulārā adenoma (Pika adenoma) un androblastoma ar lipīdu uzkrāšanos, Sertoli un Leidiga šūnu audzējs, kā arī Leidigoma. Visas šīs formas var izraisīt virilizācijas sindromu, bet tas visbiežāk attīstās pēdējos 3 tipos. Tubulāro adenomu veido cieši izvietotas Sertoli tipa šūnu monomorfas tubulāras vai pseidotubulāras struktūras. Pseidotubulāras struktūras jeb tā sauktās cietās kanāliņi ir iegareni un atgādina pirmspubertātes sēklinieku sēklas kanāliņus. Dažos gadījumos ir arī trabekulāras, difūzas vai kribriformas struktūras apgabali, bieži vien ar tipiskiem Kohleksnera ķermeņiem.

Lielākā daļa audzēja šūnu ir bagātas ar citoplazmas lipīdiem. Tā ir tubulāra androblastoma ar lipīdu uzkrāšanos jeb tā sauktā lipīdu folikuloma. Taču elektronmikroskopija ir pierādījusi, ka visos šajos gadījumos tās veido Sertoli šūnas. Virila sindroms visbiežāk rodas sievietēm ar jauktas struktūras audzējiem - no Sertoli un Leidiga šūnām. Tubulāro struktūru un Leidiga šūnu attiecība dažādos audzējos atšķiras, tāpat kā dziedzeru komponentes diferenciācijas pakāpe. Audzēji tikai no Leidiga šūnām acīmredzot rodas no hilusa jeb olnīcu stromas šūnu priekštečiem. Pirmajā gadījumā tie ir lokalizēti mezgla veidā mezovārijā, bet otrajā - olnīcas serdē.

Lielākā daļa audzēju ir labdabīgi, lai gan literatūrā ir aprakstīti šādu audzēju metastāžu gadījumi, kas izraisīja pacientu nāvi. Galvenais testosterona avots audzējos ir Leidiga šūnas un mazākā mērā Sertoli šūnas.

Vidēja tipa androblastomas atšķiras no ļoti diferencētām ar spēcīgu mezenhimālai līdzīgas stromas attīstību. Zema diferenciācijas pakāpes androblastomām raksturīga stromas komponenta, kas atgādina sarkomu, pārsvars pār epitēlija komponentu, ko pārstāv pseidotubulāras struktūras no netipiskām Sertoli šūnām. Kontralaterālajā olnīcā novērojama izteikta stromas hiperplāzija.

Olnīcu lipīdu šūnu audzēji ir kopīgs termins, kas ietver audzējus ar neskaidru vai apšaubāmu histoģenēzi. Tie ietver audzējus no virsnieru garozas distopijām, Leidiga šūnām (no to olnīcu analogiem - hilusa šūnām), kā arī luteomas, stromas luteomas vai, ja sieviete ir grūtniece, grūtniecības luteomas. Visi šie audzēji ir apvienoti vienā grupā, pamatojoties uz to, ka tie sastāv no šūnām ar steroīdus producējošām šūnām raksturīgu morfoloģiju un satur lielu daudzumu lipohroma pigmenta, kā arī lipīdus, kas saistīti ar steroīdu sintēzes procesiem (holesterīnu un tā esterus).

Tomēr šiem audzējiem trūkst topogrāfisko un mikroskopisko pazīmju, kas nepieciešamas to identificēšanai. Lipīdu šūnu audzēji pārsvarā ir labdabīgi. Ļaundabīgi varianti ir sastopami starp audzējiem, kas rodas virsnieru garozas distopijas dēļ. Lipīdu šūnu audzēji jādiferencē no virsnieru garozas, olnīcu androblastomām, citiem virilizējošiem audzējiem un olnīcu stromālās tekiomatozes, ko pavada virilizācijas sindroms. Diagnozes noteikšanā izšķiroša ir izņemtā audzēja patohistoloģiskā izmeklēšana, ņemot vērā tā lokalizāciju.

Virsnieru audu distopijas audzēji ir reti. Tie rodas jebkurā vecumā. Pārsvarā vienpusēji, var sasniegt lielus izmērus, tiem ir skaidri definēta okera dzeltenas krāsas mezgla forma. Audzēja šūnas veido bagātīgi vaskularizētas auklas un kolonnas, to citoplazma ir bagāta ar lipīdiem (brīvo un saistīto holesterīnu). Histoloģiskajos preparātos tā izskatās putojoša vai "tukša". Spēcīgs pierādījums audzēja izcelsmei no ārpusdzemdes virsnieru audiem ir tā kortizola sekrēcija. Šie audzēji bieži ir ļaundabīgi.

Hilusa (Leidiga) šūnu audzējiem, kas pieder šai grupai, raksturīgs mazs izmērs, dzeltena krāsa griezumā, citoplazmatisko lipīdu pārpilnība un dažreiz Reinkes kristāli.

Stromas luteomas ir rets olnīcu audzējs. Tās biežāk sastopamas sievietēm pēcmenopauzes periodā. Tās atrodas garozas biezumā; tās sastāv no garozas intersticiālā audu luteinizētām šūnām. Šie audzēji parasti ir vairāki, bieži divpusēji, un tos bieži pavada olnīcu stromas tekomatozi.

Ja luteinizētu virilizējošu olnīcu audzēju nevar klasificēt kā vienu no iepriekš minētajiem veidiem, tas jāiekļauj nespecifisko lipīdu šūnu audzēju kategorijā. Olnīcā ar virilizējošu audzēju ir novērojamas atrofiskas izmaiņas ar daļas folikulu aparāta zudumu un kompresijas parādībām. Otra olnīca ir vai nu hipotrofiska, vai mikroskopiski neizmainīta. Mikroskopiski var novērot stromas tekomatozei raksturīgu patoloģiju.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Simptomi virilizējoši olnīcu audzēji

Virilizējošu olnīcu audzēju simptomus nosaka audzēja izdalīto androgēnu līmenis un bioloģiskā aktivitāte, un tie nav atkarīgi no audzēja morfoloģiskās struktūras. Ir zināms, ka ar vienādu histoloģiju audzēji var būt androgēnus producējoši un estrogēnu producējoši un izraisīt atbilstošu klīnisko ainu.

Viens no pirmajiem virilizējošu olnīcu audzēju simptomiem ir pēkšņa menstruāciju pārtraukšana – amenoreja, retāk tai seko īslaicīgs neregulāru, niecīgu menstruāciju periods – oligoopsomenoreja. Jauktas androgēnu ražošanas gadījumā audzējā iespējama arī metrorāģija (acikliska dzemdes asiņošana), bieži smērēšanās ar asinīm veidā.

Progresējošs hirsutisms parādās vienlaikus ar menstruālā cikla traucējumiem, pēc tam rodas tā sauktā androgēnā alopēcija jeb vīriešu tipa plikpaurība. Balss diezgan ātri kļūst rupjāka. Kļūst manāma defeminācija – sekundāro sieviešu dzimumpazīmju izzušana. Piena dziedzeri samazinās izmēros un kļūst "ļengani", izzūd tauku nogulsnes uz gurniem, ķermeņa tips tuvojas vīrietim. Ginekoloģiskās izmeklēšanas laikā uzmanību piesaista klitora hipertrofija un virilizācija. Gļotādas kļūst atrofiskas, ar cianotisku nokrāsu. Samazinās dzemdes izmērs, dažreiz var sataustīt palielinātu olnīcu.

Kolpocitoloģiskā izmeklēšana atklāj TI samazināšanos līdz 0 un parabazālo un bazālo epitēlija šūnu pārsvaru. "Skolēna" simptoms ir negatīvs.

Visas uzskaitītās pazīmes ir asi izteiktas, parādās pēkšņi (pacienti var precīzi norādīt, no kura mēneša viņi saslima) un strauji progresē. Jauktas androgēnu-estrogēnu sekrēcijas gadījumā norādītie simptomi var nebūt tik izteikti.

Virilizējošu olnīcu audzēju gadījumā estrogēna izdalīšanās var būt samazināta, normāla vai palielināta. 17-KS izdalīšanās līmenis urīnā ir ļoti individuāls, saskaņā ar mūsu datiem, no 22,53 līdz 206,63 μmol/s, vidēji - (53,73±3,81) μmol/s, n=38, kas būtiski samazina šī indikatora diagnostisko vērtību. Nosakot 17-KS frakcijas, androsterona līmenis bija būtiski palielināts - (9,36±1,04) μmol/s pie n=7 un 11-oksidētā 17-KS - (7,62±0,93) μmol/s pie n=6. 17=OCS izdalīšanās neatšķīrās no normas - (12,9±1,15) μmol/s pie n=37.

Uzticamāks olnīcu androgēnās funkcijas rādītājs ir T līmenis plazmā. Tā līmenis visiem pacientiem ar OVF ievērojami pārsniedz normu - (15,58±0,92) nmol/l, normai esot (1,47±0,41) nmol/l. Tā augšanas pakāpe nosaka virilizācijas sindroma smagumu kopumā. Korelācija starp T līmeni un audzēja lielumu netika konstatēta.

Virilizējošu olnīcu audzēju HG (LH un FSH) saturs parasti nav traucēts. Saskaņā ar mūsu datiem, LH līmenis vidēji bija (11,53±2,5) U/l pacientiem n=8; FSH - (8,1±2,7) U/l pacientiem n=7. 4 pacientēm prolaktīna līmenis bija normāls - (588±177) mU/l, bet pārējām tas bija ievērojami paaugstināts - (3249±1011) mU/l. Šīm pacientēm galaktoreja netika novērota.

Visām pacientēm, kas jaunākas par 18 gadiem, kaulu vecums rokas rentgenuzņēmumos atbilda dzimumbriedumam – augšanas zonas bija slēgtas, kas, iespējams, ir saistīts ar androgēnu anabolisko iedarbību. Pacientēm ar virilizējošiem olnīcu audzējiem netika konstatēti olbaltumvielu, ogļhidrātu un minerālvielu metabolisma traucējumi. Aptuveni ceturtdaļai pacientu bija aptaukošanās.

Starp kursa iezīmēm jāatzīmē visu slimības simptomu straujā progresēšana. Nav izslēgta virilizējošu olnīcu audzēju attīstība grūtniecības laikā. Dažām pacientēm ir hipotalāma-hipofīzes traucējumu pazīmes, piemēram, II (15%) un III (10%) pakāpes aptaukošanās, rozā strijas uz augšstilbiem (5%), endokraniozes klātbūtne galvaskausa rentgenogrammā (32%), paaugstināts asinsspiediens, neiroloģiska mikrosimptomatoloģija (10%), raksturīgas izmaiņas EEG (3%). Šo simptomu klātbūtne dažkārt ievērojami sarežģī diagnozi.

Interesanti ir dati par virsnieru dziedzeru stāvokli virilizējošu olnīcu audzēju gadījumā.

Diagnostika virilizējoši olnīcu audzēji

Virilizējošu olnīcu audzēju diagnostika un diferenciāldiagnostika. Nav grūti aizdomas par virilizējošu audzēju ar izteiktu klīnisko ainu, taču bieži vien ir diezgan grūti noteikt hiperandrogenisma avotu. Diagnoze balstās uz norādītajām klīniskajām izpausmēm, ievērojamu T līmeņa paaugstināšanos plazmā un nav sarežģīta, ja audzējs ir pietiekami liels, lai to varētu viegli palpēt. Tomēr virilizējošie olnīcu audzēji reti ir lieli, bieži vien to diametrs ir 1-2 cm, kas neļauj audzēju noteikt pat ar pneimopelvigrāfiju vai laparoskopiju.

Turklāt ir iespējama divpusēju virilizējošu olnīcu audzēju klātbūtne, kas arī sarežģī diagnostiku. Vienlaikus laparoskopijas un ultraskaņas ieviešana praksē ir ievērojami paplašinājusi diagnostikas iespējas. Tomēr ar ļoti maziem audzēja izmēriem un izmaiņām virsnieru dziedzeros arī lokāla diagnostika ir sarežģīta. Šādos gadījumos liela vērtība ir olnīcu un virsnieru vēnu atsevišķas kateterizācijas metodei ar asins paraugu ņemšanu androgēnu līmeņa noteikšanai. Var izmantot limfogrāfiju un flebogrāfiju.

Funkcionālais tests ar DM un hCG virilizējošu olnīcu audzēju gadījumā nav informatīvs, jo nav novērota ticama T līmeņa samazināšanās vai palielināšanās asinīs, bet audzēja klātbūtni organismā norāda augsts sākotnējais T līmenis.

Nosakot virilizējošus olnīcu audzējus, nedrīkst aizmirst par metastāžu iespējamību. Pacientu rentgena izmeklēšana ir obligāta.

Virilizējoši olnīcu audzēji jādiferencē no androsteromām, glikandrosteromām, stromas olnīcu tekomatozes un pēcpubertātes virsnieru garozas disfunkcijas.

Androsteromu gadījumā klīniskā aina ir tāda pati kā virilizējošu olnīcu audzēju gadījumā, vienīgā atšķirība ir hiperandrogenisma avots. Turklāt šajos audzējos parasti palielinās 17-KS izdalīšanās ar urīnu, bet glikandrosteromu gadījumā - arī 17-OCS. DM ievadīšana nesamazina to paaugstināto līmeni.

Vietējās diagnostikas metodes (retropneimoperitoneums, ultraskaņa, datortomogrāfija) palīdz identificēt virsnieru dziedzera audzēju, savukārt līdzīgas olnīcu izmeklēšanas metodes nosaka to hipoplaziju.

Pēcpubertātes virsnieru garozas disfunkcijas gadījumā ar virilizācijas simptomiem un menstruāciju traucējumiem tiek konstatēta palielināta 17-KS izdalīšanās ar urīnu un augsts T līmenis asinīs, ko DM labi nomāc. Vienlaikus konstatēta divpusēja virsnieru garozas hiperplāzija un olnīcu hipoplāzija galīgi atceļ diagnozi.

Smagas stromas olnīcu tekomatozes gadījumā bieži novēro virilizācijas simptomus, tostarp alopēciju, klitora virilizāciju un balss rupjību, t.i., klīniskā aina lielā mērā ir līdzīga OVS. Tomēr stromas olnīcu tekomatozes gadījumā parasti ir hipotalāma-hipofīzes traucējumu simptomi, ādas hiperpigmentācijas zonas un var rasties ogļhidrātu metabolisma traucējumi. Slimība parasti progresē lēni, un T līmenis ir zemāks nekā OVS gadījumā. DM ietekmē T līmenis ievērojami samazinās, un stimulācija ar hCG izraisa ievērojamu pieaugumu. Olnīcu izmēra palielināšanās ir divpusēja.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]

Prognoze

Virilizējošu olnīcu audzēju prognoze bez metastāžu klātbūtnes ir labvēlīga.

Darbspējas nav traucētas.

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]