Multiplo endokrīno audzēju sindroms

Termins “vairāku endokrīnu audzēju sindroms” (MES) ietver slimības, kurās neiroektodermālas izcelsmes audzēji (adenomas vai vēzis) un/vai hiperplāzija (difūza, mezglaina) tiek atklāti vairāk nekā divos endokrīnajos orgānos.

Cēloņi multiplā endokrīnā audzēja sindroms.

Lielākā daļa vairāku endokrīnās sistēmas audzēju sindromu gadījumu rodas ģimenēs ar noteiktu gēnu autosomāli dominējošu ekspresiju, tāpēc tos sauc arī par ģimenes vairāku endokrīnās sistēmas audzēju sindromiem (FMETS).

Pirmo pieņēmumu par daudzu endokrīno orgānu iesaistīšanos sindromā 1904. gadā izteica H. Erdheims. Viņš aprakstīja pacientu ar hipofīzes adenomu un epitēlijķermenīšu hiperplāziju. Vēlāk tika aprakstītas dažādas endokrīno dziedzeru audzēju kombinācijas.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Simptomi multiplā endokrīnā audzēja sindroms.

Pašlaik ir trīs galvenie SSMEO veidi: I, IIa un IIb, III.

Vairāku endokrīno audzēju sindroma galvenie klīniskie simptomi

I (Vermera sindroms)	II.		III.
	IIa (Sipla sindroms)	IIb
Epitēlijķermenīšu audzēji (atsevišķi, reti vairāki) vai visu dziedzeru hiperplāzija Saliņu audzēji (insulinoma, glikagonoma, gastrinoma, VIPoma utt.) Audzēji (somatotropinoma, prolaktinoma, kortikotropinoma utt.)	Medulārs vairogdziedzera vēzis Feohromocitoma Hiperparatireoze (50% gadījumu)	Medulārs vairogdziedzera vēzis Feohromocitoma Hiperparatireoze (reti) Gļotādu neiromas Muskuļu un skeleta patoloģija Neiropātija	Hiperparatireoze Feohromocitoma Divpadsmitpirkstu zarnas karcinoīds

I tipa vairāku endokrīnās sistēmas audzēju sindroms

Šajā slimību grupā galvenokārt ietilpst pacienti ar hiperparatireoīdisma ģimenes formu. Šim sindromam raksturīga visu epitēlijķermenīšu hiperplāzija kombinācijā ar aizkuņģa dziedzera un/vai hipofīzes audzēju, kas var pārmērīgi izdalīt gastrīnu, insulīnu, glikagonu, VIP, PRL, STH, AKTH, izraisot atbilstošu klīnisko izpausmju attīstību. Vairākas lipomas un karcinomas var kombinēties ar I tipa vairāku endokrīno audzēju sindromu. Hiperparatireoīdisms ir visizteiktākā endokrinopātija I tipa vairāku endokrīno audzēju sindromā, un to novēro vairāk nekā 95% pacientu. Retāk sastopamas ir gastrinomas (37%) un prolaktinomas (23%). Vēl retāk, 5% gadījumu, ir insulinoma, somatotropinoma, AKTH producējošs hipofīzes audzējs, VIPomas, karcinoīdi u.c.

Raksturīga hiperparatireoīdisma pazīme vairāku endokrīnā audzēja I tipa sindroma gadījumā ir tā strauja recidīva pēc sākotnējās epitēlijķermenīšu rezekcijas. Hiperparatireoīdisms visbiežāk ir pirmā sindroma izpausme. Epitēlijķermenīšu hiperplāzijas noteikšana pacientiem ir iemesls skrīningam, lai identificētu citus neiroendokrīnos traucējumus (endokrīnās aizkuņģa dziedzera un hipofīzes patoloģiju noteikšana). Šajā sindromā hiperparatireoīdisms pats par sevi reti izpaužas pirms 15 gadu vecuma. Epitēlijķermenīšu hiperplāzija ir humorālas izcelsmes, jo pēdējos gados ir pierādīts, ka šo pacientu plazmā ir faktors, kas in vitro stimulē epitēlijķermenīšu šūnu augšanu. Ir arī konstatēts, ka tā mitogēnā aktivitāte ir vidēji par 2500% augstāka nekā veselu cilvēku plazmā un daudzkārt augstāka nekā pacientiem ar sporādiskiem hiperparatireozes gadījumiem vien. Ir konstatēts, ka šis faktors ir saistīts ar galvenajiem fibroblastu augšanas cēloņiem, un acīmredzot tas ir iesaistīts arī epitēlijķermenīšu epitēlija šūnu hiperplāzijā un, iespējams, audzēju veidošanā aizkuņģa dziedzerī un hipofīzē.

Aizkuņģa dziedzera patoloģija I tipa vairāku endokrīnu audzēju sindromā sastāv no Langerhansa saliņu neiroendokrīno šūnu un to vadu prekursoru multifokālas proliferācijas. Aptuveni % gadījumu patoloģiskajā procesā galvenokārt ir iesaistītas beta šūnas ar insulīna hiperprodukciju un hipoglikēmijas attīstību. Insulomas var būt vairākas un izdalīt ne tikai insulīnu, bet arī glikagonu, somatostatīnu, aizkuņģa dziedzera polipeptīdu (II) utt. Ja patoloģiskajā procesā ir iesaistītas arī citas Langerhansa saliņu neiroendokrīnās šūnas, klīniskās izpausmes ir dažādas un atkarīgas no neoplastisko šūnu producētā eitopiskā vai ektopiskā hormona veida. Veidojoties gastrīna pārpalikumam, attīstās kuņģa peptiskās čūlas (Zollingera-Elisona sindroms), VIP pārpalikumam - ūdeņaina caureja (Vernera-Morisona sindroms), bet glikagona pārpalikumam - glikagonomas sindroms. Ir zināmi STH-RH ektopiskas veidošanās gadījumi šiem audzējiem, kas noved pie akromegālijas klīniskās ainas attīstības. Šādiem pacientiem STH-RH tests ir negatīvs: ievadītais STH-RH vai tā analogs neietekmē STH līmeni asinīs, kas ir uzticams diferenciāldiagnostikas kritērijs, kas ļauj diferencēt STH-RH ektopisku veidošanos.

Hipofīzes bojājumi (hiperplastiskas izmaiņas vai adenomas) attīstās 1/3 pacientu ar I tipa vairāku endokrīnās sistēmas audzēju sindromu. Šajā gadījumā var rasties arī hipofīzes nepietiekamības klīniskās pazīmes vai sindromi, ko izraisa dažādu hipofīzes hormonu pārpalikums.

Lai identificētu ģimenes ar vairāku endokrīnā audzēja sindromu I tips, tiek veikta ikgadēja tās locekļu skrīnings, kas ietver seruma kalcija un parathormona līmeņa noteikšanu asinīs, lai agrīni atklātu parathormona bojājumus. Lai agrīni diagnosticētu aizkuņģa dziedzera saliņu aparāta bojājumus, jāveic radioimunoanalīzes analīze, lai noteiktu gastrīnu un citus aizkuņģa dziedzera hormonus asinīs. Lai agrīni atklātu adenohipofīzes bojājumus, ieteicams noteikt PRL un citu hipofīzes hormonu līmeni, kā arī veikt turkas vaļņa rentgenoloģisko izmeklēšanu.

IIa tipa vairāku endokrīnās sistēmas audzēju sindroms

To raksturo medulāra vairogdziedzera vēža, feohromocitomas un epitēlijķermenīšu hiperplāzijas vai audzēju klātbūtne pacientiem. Medulāra vairogdziedzera vēža kombināciju ar feohromocitomu pirmo reizi detalizēti aprakstīja Sipple (1961), tāpēc šo vairāku endokrīno audzēju sindroma variantu sauc par Sipple sindromu. Tas tiek mantots arī autosomāli dominējošā veidā ar augstu penetranci, bet ar dažādu ekspresiju. Mutācija vairumā gadījumu vairāku endokrīno audzēju sindroma IIa un IIb tipā ir reducēta līdz 20. hromosomas īsās rokas delēcijai.

Hiperparatireoze rodas ievērojamai daļai pacientu (aptuveni 50% gadījumu) un bieži vien ir pirmais slimības klīniskais simptoms. Epitēlijķermenīšu hiperplāzija dažreiz tiek atklāta pat tad, ja nav klīnisku disfunkcijas pazīmju, piemēram, medulāras vairogdziedzera vēža operācijas laikā. Smaga hiperkalciēmija šādiem pacientiem ir reta un, tāpat kā vairāku endokrīnās sistēmas audzēju sindroma I tipa gadījumā, to pavada nierakmeņu veidošanās.

Medulārs vairogdziedzera vēzis ar C šūnu izcelsmi, ko bieži pavada vai pirms tam notiek C šūnu hiperplāzija. Šis audzējs ražo amiloīdu un dažādus polipeptīdus. Retāk šie audzēji izdala serotonīnu, kas izraisa karcinoīdā sindroma attīstību, AKTH ar Itsenko-Kušinga sindroma attīstību. Caureja, ko izraisa audzēja VIP sekrēcija, rodas 32% pacientu ar medulāru vairogdziedzera vēzi. Medulārie vairogdziedzera vēži ir ļaundabīgi, galvenokārt divpusēji audzēji (atšķirībā no sporādiskiem gadījumiem), bieži metastazējas kakla un videnes limfmezglos, plaušās un aknās. Tipiski audzēja marķieri ir kalcitonīns un histamināze. Pacientu asinīs tiek noteikts augsts kalcitonīna, karcinoembrionālā antigēna (CEA), histamināzes u.c. līmenis.

Lai diagnosticētu medulāru vairogdziedzera vēzi, kalcija līmenis asinīs tiek noteikts bazālos apstākļos un testu apstākļos ar pentagastrīnu un intravenozu kalcija ievadīšanu. Šie savienojumi stimulē kalcitonīna izdalīšanos un ļauj diagnosticēt C šūnu hiperplāziju un medulāro karcinomu (MTC). Visinformatīvākais tests ir ar pentagastrīnu (ar ātrumu 0,5 mcg/kg 5-10 ml fizioloģiskā šķīduma), ko ievada intravenozi 60 sekundes. Asinis pētījumam tiek ņemtas pirms testa 2., 5., 10., 15., 20. un 30. minūtē pēc injekcijas sākuma.

Kalcija uzņemšana: kalcija hlorīds 50 ml fizioloģiskā šķīduma līdz galīgajai koncentrācijai 3 mg/kg ķermeņa masas, lēni ievadot intravenozi 10 minūšu laikā. Asinis tiek ņemtas pirms injekcijas, tās beigās un pēc 5, 10 un 20 minūtēm, lai noteiktu kalcitonīna līmeni. Medulārs vairogdziedzera vēzis skenēšanā parasti parādās kā auksts mezgliņš vai bojājums. Tāpat kā feohromocitomas, medulārs vairogdziedzera vēzis dažreiz var uzņemt ¹³¹ 1-metiljodbenzilguanidīnu, kas, no vienas puses, norāda uz to spēju ražot kateholamīnus, un, no otras puses, norāda, ka šīs zāles var lietot diagnostikas un terapeitiskiem nolūkiem šādos medulāra vairogdziedzera vēža variantos. Pacientu ar medulāru vairogdziedzera vēzi ārstēšana ir ķirurģiska. Ir indicēta pilnīga tiroidektomija ar reģionālo limfmezglu izņemšanu.

IIa tipa vairāku endokrīnā audzēja sindroma feohromocitomas bieži (70% pacientu) ir daudzkārtējas un divpusējas. Pat vienpusēju audzēju gadījumā pretējā virsnieru dziedzerī bieži ir serdes šūnu hiperplāzija, kas savukārt ir audzēja vai audzēju avots. Feohromocitomas tiek atklātas ģimenēs ar II tipa vairāku endokrīnā audzēja sindromu aptuveni 50% gadījumu un 40% ģimeņu ar medulāru vairogdziedzera vēzi. Feohromocitomas galvenokārt izdala adrenalīnu, atšķirībā no sporādiskiem gadījumiem, kuros galvenais audzēja ražotais hormons ir noradrenalīns. Divpusējas virsnieru feohromocitomas var kombinēties ar Cukerkandla orgāna paragangliomu. Ievērojama daļa feohromocitomu IIa tipa vairāku endokrīnā audzēja sindroma gadījumā ir labdabīgas. To klīniskās izpausmes ir ļoti dažādas un vairumā gadījumu neļauj tās ātri diagnosticēt. Lielākajai daļai pacientu nav klasisku paroksizmu kombinācijā ar hipertoniskām krīzēm. Daudzi sūdzas par ātru nogurumu, tahikardijas lēkmēm un svīšanu. Diagnostikas nolūkos tiek izmantotas vispārpieņemtas metodes kateholamīnu līmeņa noteikšanai asinīs un urīnā, mērot adrenalīna/noradrenalīna attiecību, kā arī provokatīvi testi ar kateholamīnu izdalīšanās inhibīciju (klonidīns) un stimulāciju (histamīns un pentolamīns). Tomēr, lai izvairītos no nopietnām komplikācijām, pēdējie netiek plaši izmantoti. Turklāt klonidīnam ir ierobežota pielietojums feohromocitomu noteikšanā II tipa multipla endokrīnā audzēja sindroma gadījumā, jo šie audzēji, atšķirībā no sporādiskiem gadījumiem, galvenokārt ražo adrenalīnu, nevis noradrenalīnu, kura sekrēciju galvenokārt inhibē klonidīns. Tiek izmantots arī vienkāršs neinvazīvs slodzes izaicinājuma tests, ko var izmantot jebkura vecuma un fiziskā stāvokļa pacientiem. To veic, izmantojot submaksimālu slodzi uz elektriskā veloergometra, kas pakāpeniski tiek palielināta, līdz pacients sāk izjust diskomfortu un vieglu nogurumu. Šajā laikā tiek mērīts pulss, asinsspiediens un EKG. Asinis pētījumam tiek ņemtas pirms testa sākuma pēc vieglām brokastīm caur venozo katetru, pēc 30 minūšu atpūtas un tūlīt pēc darba pārtraukšanas guļus stāvoklī. Pacientiem ar feohromocitomu adrenalīna līmeņa paaugstināšanās ir statistiski nozīmīgi augstāka nekā indivīdiem bez feohromocitomas. Tas pats attiecas uz adrenalīna un dopamīna attiecību. Datortomogrāfija ļauj noteikt feohromocitomu ar diametru, kas lielāks par 1 cm, un ¹³¹ 1-metiljodbenzilguanidīns ļauj noteikt feohromocitomas metastāzes. Ārstēšana ir ķirurģiska, parasti divpusēja adrenalektomija.

II tipa vairāku endokrīnās sistēmas audzēju sindroma skrīnings ietver trīs komponentus: anamnēzi (detalizētu dzīves vēsturi 2-3 paaudžu laikā), pacienta pārbaudi, tostarp vairogdziedzera audzēju, hromafīna audu u.c. klātbūtnes pazīmju identificēšanu; sindroma izpausmes dažādos tā variantos; pacienta un viņa tuvāko radinieku laboratorisko izmeklēšanu.

IIb tipa vairāku endokrīnās sistēmas audzēju sindroms

Klīnisko simptomu ziņā sindroms ir līdzīgs IIa tipa vairāku endokrīnu audzēju sindromam, bet ģenētiski atšķiras no tā. Tas izpaužas jaunākiem indivīdiem, epitēlijķermenīši tiek skarti reti. Pacientiem parasti ir normāls kalcija līmenis un normāls imūnreaktīvā parathormona (PTH) līmenis. Tomēr PTH līmenis nesamazinās, ievadot kalciju intravenozi, kas nav novērots pacientiem ar II tipa vairāku endokrīnu audzēju sindromu.

Galvenā atšķirība starp IIb tipa vairāku endokrīno audzēju sindromu ir vairāku neiromu klātbūtne mutes dobuma, lūpu, plakstiņu gļotādās, kas bieži tiek atklātas jau bērnībā. Tās ir īpaši skaidri redzamas uz mēles gala un sānu virsmas vairāku mezgliņu veidā līdz 1 cm diametrā. Neiromas veidojas gandrīz visā kuņģa-zarnu trakta garumā līdz anālajai atverei. Daudziem pacientiem ar šo sindromu ir Marfānam līdzīgs izskats un citas skeleta un muskuļu izpausmes: zirga pēda, augšstilba kaula galvas noslīdēšana, kifoze, skolioze, krūškurvja priekšējās daļas deformācija. Visas šīs fenotipiskās izmaiņas piešķir pacientiem raksturīgu izskatu. Šī sindroma prognoze ir sliktāka nekā IIa tipa vairāku endokrīno audzēju sindroma gadījumā, jo audzēja augšana ir agresīva. Pacientiem ar IIb tipa vairāku endokrīno audzēju sindromu bieži vien priekšplānā izvirzās klīniskās izpausmes, kas saistītas ar medulāra vairogdziedzera vēža klātbūtni. Pēdējais šajos gadījumos ir visbiežākais pacientu nāves cēlonis.

Pastāv viedoklis, ka pastāv arī III tipa vairāku endokrīno audzēju sindroms, kas apvieno vairākas slimības: feohromocitomu, Reklinghauzena slimību, divpadsmitpirkstu zarnas karcinoīdu. Ir arī dati par jauktiem vairāku endokrīno audzēju sindromiem. Šajos sindromos noteikta specifiska viena no skaidriem vairāku endokrīno audzēju sindroma veidiem komponente tiek kombinēta ar cita elementiem. Tādējādi ir ģimenes, kurās aizkuņģa dziedzera saliņu audzējs tiek kombinēts ar feohromocitomu, kuras izcelsme ir virsnieru serdē, un šajos gadījumos slimība tiek mantota autosomāli dominējošā veidā. Hipofīzes adenomas var kombinēties ar paragangliomām. Dažiem no šiem pacientiem patoloģiskajā procesā ir iesaistīti arī epitēlijķermenīši. Šādos gadījumos tiek konstatēta hiperkalciēmija. Hipofīzes adenomas var kombinēties arī ar citiem vairāku endokrīno audzēju sindromu IIa un IIb variantiem.

Apvienoti dažādi vairāku endokrīno audzēju sindromi atbalsta teoriju par vienas cilmes šūnas esamību visām APUD sistēmas šūnām, lai gan ir iespējams, ka ļaundabīgas augšanas laikā notiek šūnu dediferenciācija, kuras laikā audzēja šūnas sāk ražot dažādus polipeptīdus.

Prognoze

Savlaicīga indivīdu ar vairākiem endokrīnās sistēmas audzēju sindromiem atklāšana dažādās to izpausmēs un atbilstoša ķirurģiska ārstēšana uzlabo slimības prognozi un pagarina pacientu dzīves ilgumu.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]