Hiperkalcēmija

Hiperkalciēmija ir kopējā plazmas kalcija koncentrācija, kas pārsniedz 10,4 mg/dl (> 2,60 mmol/l) vai jonizētā plazmas kalcija līmenis, kas pārsniedz 5,2 mg/dl (> 1,30 mmol/l). Biežākie cēloņi ir hiperparatireoīdisms, D vitamīna toksicitāte un vēzis. Klīniskās izpausmes ir poliūrija, aizcietējums, muskuļu vājums, apziņas traucējumi un koma. Diagnoze balstās uz plazmas jonizētā kalcija un parathormona līmeņa noteikšanu. Hiperkalciēmijas ārstēšanas mērķis ir palielināt kalcija izdalīšanos un samazināt kaulu resorbciju, un tā ietver sāls un nātrija diurēzi un tādu zāļu kā pamidronāts lietošanu.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Cēloņi hiperkalcēmija

Hiperkalciēmija parasti attīstās pārmērīgas kaulu rezorbcijas rezultātā.

Primārais hiperparatireoīdisms ir ģeneralizēta slimība, ko izraisa pārmērīga paratireoīda hormona (PTH) sekrēcija vienā vai vairākos epitēlijķermenīšos. Tas, iespējams, ir visbiežākais hiperkalciēmijas cēlonis. Saslimstības biežums palielinās līdz ar vecumu un ir augstāks sievietēm pēcmenopauzes periodā. Tas tiek novērots arī bieži 3 vai vairāk gadu desmitus pēc kakla apstarošanas. Pastāv ģimenes un sporādiskas formas. Ģimenes formas ar epitēlijķermenīšu adenomām ir novērojamas pacientiem ar citiem endokrīniem audzējiem. Primārais hiperparatireoīdisms izraisa hipofosfatemiju un palielinātu kaulu resorbciju.

Lai gan asimptomātiska hiperkalciēmija ir bieži sastopama, bieži ir arī nefrolitiāze, īpaši, ja hiperkalciūrija attīstās ilgstošas hiperkalciēmijas dēļ. Pacientiem ar primāru hiperparatireozi histoloģiskā izmeklēšana 90% gadījumu atklāj epitēlijķermenīšu adenomu, lai gan dažreiz ir grūti diferencēt adenomu no normāla dziedzera. Apmēram 7% gadījumu ir iesaistīta 2 vai vairāku dziedzeru hiperplāzija. Epitēlijķermenīšu vēzis tiek atklāts 3% gadījumu.

Galvenie hiperkalciēmijas cēloņi

Paaugstināta kaulu rezorbcija

• Vēzis ar metastāzēm kaulu audos: īpaši karcinoma, leikēmija, limfoma, multiplā mieloma.
• Hipertireoze.
• Humorāla hiperkalciēmija ļaundabīgo audzēju gadījumā: t. i., vēža hiperkalciēmija bez kaulu metastāžu klātbūtnes.
• Imobilizācija: īpaši jauniem, augošiem pacientiem, ortopēdiskās fiksācijas gadījumā, Pedžeta slimības gadījumā; kā arī gados vecākiem pacientiem ar osteoporozi, paraplēģiju un kvadriplēģiju.
• Pārmērīgs parathormona līmenis: primārais hiperparatireoīdisms, parathormona karcinoma, ģimenes hipokalciūriskā hiperkalciēmija, sekundārais hiperparatireoīdisms.
• D, A vitamīna toksicitāte.

Pārmērīga kuņģa-zarnu trakta uzsūkšanās un/vai kalcija uzņemšana

• Piena-sārmu sindroms.
• Sarkoidoze un citas granulomatozas slimības.
• D vitamīna toksicitāte.

Paaugstināta plazmas olbaltumvielu koncentrācija

• Neskaidrs mehānisms.
• Alumīnija izraisīta osteomalācija.
• Hiperkalciēmija bērniem.
• Litija un teofilīna intoksikācija.
• Miksedēma, Addisona slimība, Kušinga slimība pēc operācijas.
• ļaundabīgais neiroleptiskais sindroms
• Ārstēšana ar tiazīdu grupas diurētiskiem līdzekļiem.
• Artefakti
• Asins saskare ar piesārņotiem traukiem.
• Ilgstoša venozā stāze asins paraugu ņemšanas laikā

Ģimenes hipokalciūrijas hiperkalciēmijas sindroms (ĢHH) ir autosomāli dominējoša slimība. Vairumā gadījumu inaktivējoša mutācija notiek gēnā, kas kodē kalcija uztveršanas receptoru, kā rezultātā rodas nepieciešamība pēc augsta kalcija līmeņa plazmā, lai inhibētu PTH sekrēciju. PTH sekrēcija stimulē fosfātu izdalīšanos. Pastāv pastāvīga hiperkalciēmija (parasti asimptomātiska), bieži vien jau agrīnā vecumā; normāls vai nedaudz paaugstināts PTH līmenis; hipokalciūrija; hipermagnesēmija. Nieru darbība ir normāla, nefrolitiāze ir retāk sastopama. Tomēr reizēm attīstās smags pankreatīts. Šo sindromu, kas saistīts ar epitēlijķermenīšu hiperplāziju, nevar izārstēt ar subtotālu paratireoīdo izņemšanu.

Sekundārs hiperparatireoīdisms rodas, ja ilgstoša hiperkalciēmija, ko izraisa tādi stāvokļi kā nieru mazspēja vai zarnu malabsorbcijas sindromi, stimulē palielinātu PTH sekrēciju. Rodas hiperkalciēmija vai, retāk, normokalciēmija. Epitēlijķermenīšu jutība pret kalciju var būt samazināta dziedzeru hiperplāzijas un paaugstinātas normas (t. i., kalcija daudzuma, kas nepieciešams, lai samazinātu PTH sekrēciju) dēļ.

Terciārais hiperparatireoīdisms attiecas uz stāvokļiem, kad PTH sekrēcija kļūst autonoma. To parasti novēro pacientiem ar ilgstošu sekundāru hiperparatireozi, piemēram, pacientiem ar nieru slimību terminālā stadijā, kas ilgst vairākus gadus.

Vēzis ir bieži sastopams hiperkalciēmijas cēlonis. Lai gan pastāv vairāki mehānismi, plazmas kalcija līmeņa paaugstināšanās parasti rodas kaulu resorbcijas rezultātā. Humorāla vēža hiperkalciēmija (t.i., hiperkalciēmija ar nelielu vai bez kaulu metastāzēm) visbiežāk tiek novērota plakanšūnu adenomas, nieru šūnu adenomas, krūts, prostatas un olnīcu vēža gadījumos. Daudzi humorālas vēža hiperkalciēmijas gadījumi iepriekš tika attiecināti uz PTH ektopisku veidošanos. Tomēr daži no šiem audzējiem izdala ar PTH saistītu peptīdu, kas saistās ar PTH receptoriem kaulos un nierēs un atdarina daudzas hormona iedarbības, tostarp kaulu resorbciju. Hematoloģiski ļaundabīgi audzēji, visbiežāk mieloma, bet arī dažas limfomas un limfosarkomas, izraisa hiperkalciēmiju, atbrīvojot citokīnu paneli, kas stimulē osteoklastu kaulu resorbciju, kā rezultātā rodas osteolītisku bojājumu perēkļi un/vai difūza osteopēnija. Hiperkalciēmija var attīstīties osteoklastu aktivējošu citokīnu vai prostaglandīnu lokālas izdalīšanās un/vai tiešas kaulu reabsorbcijas rezultātā metastātiskām audzēja šūnām.

Iespējams cēlonis ir arī augsts endogēnā kalcitriola līmenis. Lai gan pacientiem ar cietiem audzējiem plazmas koncentrācija parasti ir zema, paaugstināts līmenis reizēm tiek novērots pacientiem ar limfomām. Eksogēns D vitamīns farmakoloģiskām devām izraisa pastiprinātu kaulu resorbciju, kā arī palielinātu kalcija uzsūkšanos zarnās, izraisot hiperkalciēmiju un hiperkalciūriju.

Granulomatozas slimības, piemēram, sarkoidoze, tuberkuloze, lepra, berillioze, histoplazmoze un kokcidioidomikoze, izraisa hiperkalcēmiju un hiperkalciūriju. Sarkoidozes gadījumā hiperkalciēmiju un hiperkalciūriju izraisa neaktīvā D vitamīna neregulēta pārvēršana par aktīvo D vitamīnu, iespējams, pateicoties enzīma 1α-hidroksilāzes ekspresijai sarkoīdo granulomu mononukleārajās šūnās. Līdzīgi paaugstināts kalcitriola līmenis ir ziņots pacientiem ar tuberkulozi un silikozi. Jābūt iesaistītiem arī citiem mehānismiem, jo pacientiem ar hiperkalcēmiju un lepru ir ziņots par pazeminātu kalcitriola līmeni.

Imobilizācija, īpaši ilgstošs gultas režīms pacientiem ar riska faktoriem, var izraisīt hiperkalciēmiju paātrinātas kaulu rezorbcijas dēļ. Hiperkalciēmija attīstās dažu dienu vai nedēļu laikā pēc gultas režīma ievērošanas. Pacientiem ar Pedžeta kaulu slimību ir visaugstākais hiperkalciēmijas risks gultas režīma laikā.

Jaundzimušā idiopātiska hiperkalciēmija (Viljamsa sindroms) ir ārkārtīgi reta sporādiska slimība ar dismorfiskām sejas iezīmēm, sirds un asinsvadu sistēmas patoloģijām, nieru asinsvadu hipertensiju un hiperkalciēmiju. PTH un D vitamīna metabolisms ir normāls, bet kalcitonīna reakcija uz kalcija ievadīšanu var būt patoloģiska.

Piena-sārmu sindroms ir pārmērīga kalcija un sārmu lietošana uzturā, kas parasti rodas pašārstēšanās ar kalcija karbonāta antacīdiem līdzekļiem dispepsijas ārstēšanai vai osteoporozes profilaksei. Attīstās hiperkalciēmija, metaboliskā alkaloze un nieru mazspēja. Efektīvu zāļu pieejamība peptiskās čūlas slimības un osteoporozes ārstēšanai ir ievērojami samazinājusi šī sindroma sastopamību.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Simptomi hiperkalcēmija

Viegla hiperkalciēmija daudziem pacientiem ir asimptomātiska. Šo stāvokli bieži atklāj ikdienas laboratorisko izmeklējumu laikā. Hiperkalciēmijas klīniskās izpausmes ir aizcietējums, anoreksija, slikta dūša un vemšana, sāpes vēderā un ileuss. Nieru koncentrēšanās funkcijas traucējumi izraisa poliūriju, niktūriju un polidipsiju. Kalcija līmenis plazmā, kas pārsniedz 12 mg/dl (vairāk nekā 3,0 mmol/l), izraisa emocionālu labilitāti, apziņas traucējumus, delīriju, psihozi, stuporu un komu. Hiperkalciēmijas neiromuskulāras izpausmes ir skeleta muskuļu vājums. Hiperkalciūrija ar nefrolitiāzi ir bieži sastopama. Retāk ilgstoša vai smaga hiperkalciēmija izraisa atgriezenisku akūtu nieru mazspēju vai neatgriezeniskus nieru bojājumus nefrokalcinozes (kalcija sāļu nogulsnēšanās nieru parenhīmā) dēļ. Pacientiem ar hiperparatireozi var attīstīties peptiskas čūlas un pankreatīts, taču cēloņi nav saistīti ar hiperkalciēmiju.

Smaga hiperkalciēmija izraisa QT intervāla saīsināšanos EKG, aritmiju attīstību, īpaši pacientiem, kuri lieto digoksīnu. Hiperkalciēmija, kas lielāka par 18 mg/dl (lielāka par 4,5 mmol/l), var izraisīt šoku, nieru mazspēju un nāvi.

[ 9 ], [ 10 ]

Diagnostika hiperkalcēmija

Hiperkalciēmija — diagnoze tiek noteikta, ja kopējais plazmas kalcija līmenis ir lielāks par 10,4 mg/dl (vairāk nekā 2,6 mmol/l) vai jonizētās plazmas kalcija līmenis ir lielāks par 5,2 mg/dl (vairāk nekā 1,3 mmol/l). Hiperkalciēmiju var maskēt zems seruma olbaltumvielu līmenis; ja olbaltumvielu un albumīna līmenis ir patoloģisks vai ja ir aizdomas par paaugstinātu jonizētās kalcija līmeni (piemēram, hiperkalciēmijas simptomu gadījumā), jānosaka jonizētās plazmas kalcija līmenis.

Vairāk nekā 95% pacientu cēlonis ir acīmredzams no anamnēzes un klīniskajiem atklājumiem. Nepieciešama rūpīga anamnēze, īpaši iepriekšējo plazmas kalcija koncentrāciju novērtējums; fiziskā apskate; krūškurvja rentgenogrāfija; un laboratoriskie izmeklējumi, tostarp elektrolītu, asins urīnvielas slāpekļa, kreatinīna, jonizētā kalcija fosfāta, sārmainās fosfatāzes un seruma olbaltumvielu imūnelektroforēzes noteikšana. Pacientiem, kuriem nav acīmredzama hiperkalciēmijas iemesla, jānosaka intakta PTH un kalcija līmenis urīnā.

Asimptomātiska hiperkalciēmija, kas pastāv vairākus gadus vai ir raksturīga vairākiem ģimenes locekļiem, palielina FHH iespējamību. Primārais hiperparatireoīdisms parasti izpaužas vēlāk dzīvē, bet var pastāvēt vairākus gadus, pirms parādās simptomi. Ja nav acīmredzamu iemeslu, plazmas kalcija līmenis, kas mazāks par 11 mg/dl (mazāks par 2,75 mmol/l), liecina par hiperparatireoīdismu vai citiem ļaundabīgiem cēloņiem, savukārt līmenis, kas lielāks par 13 mg/dl (lielāks par 3,25 mmol/l), liecina par vēzi.

Krūškurvja rentgenogramma ir īpaši noderīga, lai atklātu lielāko daļu granulomatozo slimību, piemēram, tuberkulozi, sarkoidozi, silikozi, kā arī primāro plaušu vēzi, līzes bojājumus un pleca, ribu un krūšu kurvja mugurkaula kaulu bojājumus.

Rentgenogrāfiskā izmeklēšana var atklāt arī sekundāra hiperparatireoīdisma ietekmi uz kauliem, biežāk pacientiem, kuriem tiek veikta ilgstoša dialīze. Vispārējas fibrozas osteodistrofijas gadījumā (bieži vien sekundāra primāra hiperparatireoīdisma gadījumā) palielināta osteoklastu aktivitāte izraisa kaulu zudumu ar fibrozu deģenerāciju un cistisku un fibrozu mezgliņu veidošanos. Tā kā raksturīgi kaulu bojājumi rodas tikai progresējošas slimības gadījumā, radiogrāfiska izmeklēšana nav ieteicama asimptomātiskiem pacientiem. Rentgenogrāfiskā izmeklēšanā parasti tiek konstatētas kaulu cistas, neviendabīgs galvaskausa izskats un subperiostāla kaulu rezorbcija falangās un atslēgas kaulu distālajos galos.

Hiperkalciēmijas cēloņa noteikšana bieži vien balstās uz laboratorijas testiem.

Hiperparatireoīdisma gadījumā kalcija līmenis plazmā reti pārsniedz 12 mg/dl (vairāk nekā 3,0 mmol/l), bet jonizētā plazmas kalcija līmenis gandrīz vienmēr ir paaugstināts. Zems fosfāta līmenis plazmā liecina par hiperparatireoīdismu, īpaši, ja tas ir saistīts ar palielinātu fosfātu izdalīšanos. Ja hiperparatireoīdisms izraisa kaulu patoloģijas, plazmas sārmainās fosfatāzes līmenis bieži ir paaugstināts. Paaugstināts neskarta PTH līmenis, īpaši nepamatots paaugstinājums (t.i., ja nav hipokalciēmijas), ir diagnostisks. Ja ģimenes anamnēzē nav endokrīnās neoplāzijas, kakla apstarošanas vai cita acīmredzama iemesla, ir aizdomas par primāru hiperparatireoīdismu. Hroniska nieru slimība liecina par sekundāru hiperparatireoīdismu, bet var pastāvēt arī primārs hiperparatireoīdisms. Pacientiem ar hronisku nieru slimību augsts kalcija līmenis plazmā un normāls fosfātu līmenis liecina par primāru hiperparatireoīdismu, savukārt paaugstināts fosfātu līmenis liecina par sekundāru hiperparatireoīdismu.

Nepieciešamība lokalizēt epitēlijķermenīšu audus pirms epitēlijķermenīšu operācijas ir pretrunīga. Šim nolūkam ir izmantotas datortomogrāfijas skenēšanas ar vai bez biopsijas, MRI, ultraskaņas, digitālās angiogrāfijas, kā arī tallija-201 un tehnēcija-99 skenēšanas, kas ir bijušas ļoti precīzas, taču nav uzlabojušas pieredzējušu ķirurgu veikto paratireoīdo operāciju parasti augsto panākumu līmeni. Tehnēcija-99 sestamibi, kam ir lielāka jutība un specifiskums, var tikt izmantots atsevišķu adenomu noteikšanai.

Pēc vairogdziedzera operācijas atlikušā vai atkārtota hiperparatireoīdisma gadījumā ir nepieciešama attēldiagnostika, lai identificētu patoloģiski funkcionējošus epitēlijķermenīšus neparastās vietās kaklā un videnes rajonā. Tehnēcija-99 sestamibi ir visjutīgākā attēlveidošanas metode. Pirms atkārtotas paratireoīdo endokrīnās sistēmas operācijas dažreiz ir nepieciešami vairāki attēlveidošanas izmeklējumi (MRI, DT, ultraskaņa papildus tehnēcija-99 sestamibi).

Plazmas kalcija koncentrācija, kas lielāka par 12 mg/dl (lielāka par 3 mmol/l), liecina par audzējiem vai citiem cēloņiem, bet ne par hiperparatireoīdismu. Karcinomas humorālās hiperkalciēmijas gadījumā PTH parasti ir zems vai nenosakāms; fosfātu līmenis bieži ir zems; ir novērojama vielmaiņas alkaloze, hipohlorēmija un hipoalbuminēmija. PTH nomākums atšķir šo stāvokli no primārā hiperparatireoīdisma. Karcinomas humorālo hiperkalciēmiju var diagnosticēt, plazmā nosakot ar PTH saistītu peptīdu.

Anēmija, azotēmija un hiperkalciēmija liecina par mielomu. Mielomas diagnozi apstiprina kaulu smadzeņu izmeklēšana vai monoklonālas gammopātijas klātbūtne.

Ja ir aizdomas par Pageta slimību, izmeklējumi jāsāk ar rentgenogrāfiju.

FHH, diurētisko līdzekļu terapija, nieru mazspēja un piena-sārmu sindroms var izraisīt hiperkalciēmiju bez hiperkalciūrijas. FHH no primārā hiperparatireoīdisma atšķiras ar tā agrīnu sākšanos, biežu hipermagnēmiju un hiperkalciēmijas klātbūtni bez hiperkalciūrijas daudziem ģimenes locekļiem. Frakcionētā kalcija ekskrēcija (kalcija klīrensa attiecība pret kreatinīna klīrensu) FHH gadījumā ir zema (mazāk nekā 1%); primārā hiperparatireoīdisma gadījumā tā gandrīz vienmēr ir paaugstināta (1–4%). Neskarta PTH līmenis var būt paaugstināts vai normas robežās, iespējams, atspoguļojot izmaiņas epitēlijķermenīšu funkcijas atgriezeniskās saites regulācijā.

Piena-sārmu sindromu raksturo palielināta kalcija antacīdu uzņemšana anamnēzē un hiperkalciēmijas, metaboliskās alkalozes un dažreiz azotēmijas kombinācija ar hipokalciūriju. Diagnoze tiek apstiprināta, ja kalcija līmenis ātri atgriežas normālā stāvoklī, pārtraucot kalcija un sārmu uzņemšanu, bet nieru mazspēja var saglabāties nefrokalcinozes gadījumā. Cirkulējošā PTH līmenis parasti ir samazināts.

Kalcitriola līmenis plazmā var būt paaugstināts hiperkalciēmijas gadījumā, ko izraisa sarkoidoze un citas granulomatozas slimības un limfomas. D vitamīna toksicitāti raksturo arī paaugstināts kalcitriola līmenis. Citu endokrīnu hiperkalciēmijas iemeslu, piemēram, tireotoksikozes un Adisona slimības, gadījumā tipiskas laboratoriskās atradnes ir noderīgas diagnozes noteikšanā.

[ 11 ], [ 12 ]