Neuroblastoma

Neiroblastoma ir iedzimts audzējs, kas attīstās no simpātiskās nervu sistēmas embrionālajiem neiroblastiem.

Terminu "neiroblastoma" 1910. gadā ieviesa Džeimss Raits. Pašlaik ar neiroblastomu saprot embrionālu audzēju, kas rodas no simpātiskās nervu sistēmas priekšteču šūnām. Viena no svarīgākajām audzēja diferenciāldiagnostikas pazīmēm ir palielināta kateholamīnu ražošana un to metabolītu izdalīšanās ar urīnu.

Neiroblastomas epidemioloģija

Neiroblastoma veido 7–11% no visiem ļaundabīgajiem audzējiem bērniem, un tā ieņem ceturto vietu pēc biežuma starp bērnības cietajiem audzējiem. Saslimstības biežums ir 0,85–1,1 uz 100 000 bērniem līdz 15 gadu vecumam. Atkarībā no vecuma šis rādītājs ievērojami atšķiras: pirmajā dzīves gadā tas ir 6:100 000 bērnu (visizplatītākais audzējs bērniem līdz viena gada vecumam), 1–5 gadu vecumā — 1,7:100 000, 5–10 gadu vecumā — 0,2:100 000, bērniem, kas vecāki par 10 gadiem, saslimstības biežums samazinās līdz 0,1:100 000.

Neiroblastomas sastopamība ir 6–8 cilvēki uz 1 miljonu bērnu gadā jeb 10 gadījumi uz 1 miljonu jaundzimušo. Bērnu, kuri miruši no citiem cēloņiem pirms 3 mēnešu vecuma, autopsijās neiroblastomas tiek atklātas 1 gadījumā uz 259 autopsijām.

Tipisks slimības izpausmes vecums ir aptuveni 2 gadi, lai gan neiroblastomu var diagnosticēt jau jaundzimušā periodā. 2/3 gadījumu neiroblastoma tiek diagnosticēta pirms 5 gadu vecuma.

Tāpat kā citiem iedzimtiem audzējiem, neiroblastomai raksturīga kombinācija ar attīstības defektiem. Ar šo audzēju ir iespējamas hromosomu anomālijas - audzēja DNS aneiploīdija un N-myc onkogēna amplifikācija audzēja šūnās. Audzēja DNS aneiploīdija ir saistīta ar relatīvi labvēlīgu prognozi, īpaši jaunākā vecuma grupā, savukārt N-myc amplifikācija norāda uz sliktu prognozi visās vecuma grupās.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Kā izpaužas neiroblastoma?

Neiroblastoma ir audzējs, kas sintezē hormonus, spējot izdalīt kateholamīnus - adrenalīnu, noradrenalīnu un dopamīnu, kā arī to metabolītus - vanilīn-mandelskābes (VMA) un homovanilskābes (HVA). 95% gadījumu neiroblastomas hormonālā aktivitāte ir lielāka, jo augstāka ir tās ļaundabīguma pakāpe. Izdalīto hormonu ietekme izraisa specifiskus neiroblastomas klīniskos simptomus - paaugstinātas arteriālās krīzes.

Neiroblastoma attīstās simpātiskās nervu sistēmas gangliju lokalizācijas vietās, kas atrodas abās mugurkaula pusēs gar ķermeņa asi un no virsnieru serdes, savukārt neiroblastomas lokalizācija virsnieru dziedzeros atspoguļo simpātiskās nervu sistēmas gangliju šūnu un virsnieru serdes hromafinocītu embrioģenēzes kopīgumu.

Neiroblastomu lokalizāciju biežums

• Virsnieru dziedzeris – 30%
• Paravertebrālā telpa - 30%
• Aizmugurējais mediastīns – 15%
• Iegurņa zona – 6%
• Kakla zona – 2%
• Citas lokalizācijas – 17%.

Visbiežāk neirogēni audzēji rodas virsnieru dziedzeros, paravertebrālajā retroperitoneālajā telpā un aizmugurējā mediastīnā. Ja audzējs lokalizējas kakla rajonā, pirmā audzēja pazīme var būt Bernarda-Hornera sindroms un opsoklonuss-multiklonuss jeb "dejojošo acu" sindroms. Pēdējais ir acs ābolu hiperkinēze vienlaicīgu ātru, neregulāru, nevienmērīgas amplitūdas kustību veidā, kas parasti notiek horizontālā plaknē, visizteiktākā skatiena fiksācijas sākumā. Tiek uzskatīts, ka olsoklonuss-mioklonuss balstās uz imunoloģisku mehānismu. Pacientiem ar opsoklonusu-mioklonusu parasti tiek diagnosticēti zemas pakāpes audzēji un relatīvi labvēlīga prognoze. Opsoklonuss-mioklonuss bieži tiek kombinēts ar neiroloģiskiem traucējumiem, tostarp psihomotorisko atpalicību.

Neiroblastomai raksturīgi hematogēni (plaušās, kaulu smadzenēs, kaulos, aknās, citos orgānos un audos) un limfogēni metastāžu ceļi. Lokalizējoties mediastīna aizmugurējā daļā un retroperitoneālajā telpā, dažos gadījumos audzējs caur starpskriemeļu atverēm aug mugurkaula kanālā, kas noved pie muguras smadzeņu saspiešanas ar ekstremitāšu parēzes attīstību un iegurņa orgānu disfunkciju. Dažreiz paralīze ir pirmā slimības pazīme. Dažos gadījumos attīstās torakoabdominālie audzēji - ar neiroblastomas paravertebrālu augšanu no retroperitoneālās telpas mediastīnā vai otrādi.

Neiroblastomas klīniskā aina ir atkarīga no tās lokalizācijas un izplatības, ļaundabīguma pakāpes un audzēja intoksikācijas. Savlaicīgas neiroblastomas diagnostikas grūtības ir saistītas ar lielu skaitu masku šajā slimībā.

Neiroblastomas klīniskās maskas

• "Rahīts" - vēdera palielināšanās, krūškurvja deformācija, intoksikācija, apetītes zudums, svara zudums, letarģija.
• Zarnu infekcija - gastroenterokolīts, pankreatīts, caureja un vemšana, intoksikācija, hipertermija, svara zudums
• Simpātiskā tipa veģetatīvi-asinsvadu distonija - hipertermija, paaugstināta asinsspiediena krīzes, tahikardija, sausa āda, emocionāla labilitāte
• Bronhiālā astma, bronhīts, akūtas elpceļu vīrusu infekcijas, pneimonija - elpas trūkuma lēkmes, sēkšana plaušās
• Meningīts, cerebrālā trieka - ekstremitāšu paralīze, iegurņa orgānu disfunkcija

[ 6 ]

Klīniskā stadija

Pašlaik visbiežāk izmantotā neiroblastomas stadijas noteikšanas sistēma ir INSS sistēma.

• 1. posms — lokalizēts, makroskopiski pilnībā izņemts, ar vai bez audzēja šūnu noteikšanas gar rezekcijas līniju. Identificētie ipsilaterālie limfmezgli mikroskopiski netiek skarti. Limfmezglos, kas atrodas tieši blakus audzējam un tiek izņemti kopā ar primāro audzēju, var būt ļaundabīgas šūnas.
• 2A stadija — lokalizēta, makroskopiski nav pilnībā izņemta. Ipsilaterālie limfmezgli, kas neatrodas tieši blakus audzējam, mikroskopiski nav skarti ar ļaundabīgām šūnām.
• 2B stadija — lokalizēta ar vai bez makroskopiskas pilnīgas rezekcijas. Ipsilaterāli limfmezgli, kas neatrodas tieši blakus audzējam, mikroskopiski ir iesaistīti ar ļaundabīgām šūnām. Palielināti kontralaterāli limfmezgli mikroskopiski ir bez audzēja.
• 3. posms:
  • nenoņemams primārais, šķērsojot viduslīniju
  • lokalizēts primārais audzējs, kas neizplatās pāri viduslīnijai,
  • ja audzējs ietekmē kontralaterālos limfmezglus;
  • audzējs, kas atrodas viduslīnijā un aug divpusēji
  • audos (nenoņemami) vai ar audzēja bojājumiem limfmezglos.
• 4. stadija – jebkurš primārais audzējs ar izplatīšanos attālos limfmezglos, kaulos, kaulu smadzenēs, aknās, ādā un/vai citos orgānos, izņemot gadījumus, kas atbilst 4S stadijas definīcijai.
• 4S stadija — lokalizēta primāra neiroblastoma (kā definēts 1., 2A, 2B stadijā) ar izplatīšanos tikai ādā, aknās un/vai kaulu smadzenēs. Šī stadija tiek noteikta tikai bērniem līdz 1 gada vecumam, un ļaundabīgo šūnu īpatsvars kaulu smadzeņu aspirātā nedrīkst pārsniegt 10% no visiem šūnu elementiem. Masīvāki bojājumi tiek vērtēti kā 4. stadija. MIBG scintigrāfijas rezultātiem jābūt negatīviem pacientiem ar atklātām kaulu smadzeņu metastāzēm.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Klasifikācija

Histoloģiskā struktūra un histoloģiskā klasifikācija

Audzēja histoloģiskais marķieris - tipisku "rozešu" noteikšana, ko veido ļaundabīgās šūnas.

No nervu audiem izceļas piecas ļaundabīguma pakāpes: četras ļaundabīgas un viena labdabīga.

Neirogēnu audzēju ļaundabīgās formas (šūnu atipisma samazināšanās secībā):

• nediferencēta neiroblastoma:
• slikti diferencēta neiroblastoma;
• diferencēta neiroblastoma;
• ganglioneuroblastoma.

Labdabīgs variants ir ganglioneuroma.

Vietējā praksē joprojām ir spēkā tradicionālā neirogēno audzēju četrpakāpju gradācija pēc to ļaundabīguma pakāpes. Šajā gadījumā ļaundabīgās formas (ļaundabīguma dilstošā secībā) pārstāv šādi neiroblastomu veidi:

• simpatogonioma:
• simpatoblastoma;
• ganglioneuroblastoma.

Labdabīgs variants ir ganglioneuroma.

Neiroblastomas unikāla iezīme ir tās spēja retos gadījumos spontāni un biežāk ķīmijterapijas ietekmē "nobriest", pārejot no ļaundabīgākas uz mazāk ļaundabīgu un pat labdabīgu ganglioneuromu. Dažreiz ķirurģiskā materiāla histoloģiskās izmeklēšanas laikā ganglioneuroblastomas audos tiek atrasti tikai 15-20% ļaundabīgo šūnu, pārējo pārstāv ganglioneuroma. Tomēr pat šāda "nobriedusi" ganglioneuroblastoma joprojām ir ļaundabīgs audzējs, kas spēj veikt attālas metastāzes un kam nepieciešama pretvēža terapija.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Kā atpazīt neiroblastomu?

Neiroblastomas diagnostika balstās uz diagnozes morfoloģisko verifikāciju. Pirms tās veiktā konservatīvā izmeklēšana sastāv no šādiem posmiem.

• Primārā audzēja vietas diagnostika (skartās zonas ultraskaņa, rentgenogrāfija, datortomogrāfija un magnētiskās rezonanses attēlveidošana, ekskrēcijas urogrāfija).
• Bioloģiskās aktivitātes novērtējums: kateholamīnu izdalīšanās noteikšana urīnā, vienlaikus jāpatur prātā, ka, lai gan homovanillīnskābes un vanililmandelīnskābes saturam ir ievērojama diagnostiskā vērtība, vietējā praksē ir pieejamāk izmērīt adrenalīna, norepinefrīna un dopamīna saturu, kā arī neironspecifiskās enolāzes (NSE) saturu asins serumā.
• Iespējamo metastāžu diagnostika: krūškurvja orgānu datortomogrāfija, mielogrammas izmeklēšana, skeleta radioizotopu izmeklēšana, scintigrāfija ar metiljodobenzilguanidīnu (MIBG), vēdera dobuma, retroperitoneālās telpas un citu iespējamo metastāžu lokalizācijas zonu ultraskaņa.

Obligātie un papildu pētījumi pacientiem ar aizdomām par neirogēnu audzēju

Obligātie diagnostikas testi

• Pilnīga fiziskā apskate ar lokālā stāvokļa novērtējumu
• Klīniskā urīna analīze
• Biotiskā asins analīze (elektrolīti, kopējais olbaltumvielu daudzums, aknu funkcionālie testi, kreatinīns, urīnviela, laktātdehidrogenāze, sārmainā fosfāta līmenis, fosfora-kalcija metabolisms) Koagulogramma
• Skartās zonas ultraskaņa
• Vēdera dobuma orgānu un vēderplēves telpas ultraskaņa
• Skartās zonas PICT (MPT)
• Krūškurvja orgānu rentgenuzņēmums piecās projekcijās (taisna, divas sānu, divas slīpas)
• Urīna analīze homovanilīnskābju, vamilimīnskābju, adrenalīna, noradrenalīna, dopamīna izdalīšanai
• Neironiem specifiskā enolāzes satura noteikšana
• Kaulu smadzeņu punkcija no diviem punktiem
• Skeleta radioizotopu pētījums
• MIBG scintigrāfija
• EKG
• EhoCG
• Audiogramma
• Pēdējais posms ir biopsija (vai pilnīga izņemšana), lai pārbaudītu histoloģisko diagnozi. Citoloģiskai izmeklēšanai ieteicams veikt biopsijas paraugus.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

Papildu pētījumi

• Ja ir aizdomas par metastāzēm plaušās - krūškurvja orgānu datortomogrāfija
• Ja ir aizdomas par metastāzēm smadzenēs - smadzeņu ehoEG un datortomogrāfija. Mērķtiecīga kaulu rentgenogrāfija, ja ir aizdomas par metastāzēm kaulos.
• Skartās zonas ultraskaņas krāsu dupleksa skenēšana
• Angiogrāfija
• Neiroķirurga un neiropatologa konsultācija audzēja augšanas mugurkaula kanālā un/vai neiroloģisku traucējumu gadījumā

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]

Diferenciālā diagnostika

Retroperitoneālās neiroblastomas diferenciāldiagnozē uzmanība jāpievērš tādām pazīmēm, kas to atšķir no nefroblastomas un kas atklātas ekskrēcijas urogrāfijas laikā, piemēram, kontrastējošās nieru iegurņa sistēmas saglabāšana, nieres pārvietošana ar tilpuma veidojumu, urīnvada pārvietošana ar audzēja veidojumu, savienojuma trūkums starp nierēm un to, un dažos gadījumos redzama robeža starp nierēm un audzēja veidojumu.

[ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ]

Prognoze

Neiroblastomas prognoze ir atkarīga no vairākiem faktoriem. Labāka prognoze ir nobriedušākām morfoloģiskām variācijām, bērniem līdz 2 gadu vecumam, ja nav NMYC gēna amplifikācijas. Atkarībā no stadijas labākie rezultāti tiek novēroti lokalizētām neiroblastomas formām: I stadijā izdzīvo 90% pacientu, II stadijā - 70%. III stadijā - 50%. IV stadijā izdzīvo tikai daži pacienti. Slimības III un IV stadijā vislabākā prognoze ir bērniem līdz 1 gada vecumam. 4S stadijā izdzīvošana pārsniedz 90%.

[ 36 ], [ 37 ]