Neiroblastoma bērniem: cēloņi, diagnostika, ārstēšana

Pediatriskajā onkoloģijā viena no visbiežāk sastopamajām ekstrakraniālajām neoplazmām ir neiroblastoma bērniem, kas ir neironu kores neiroblastu, tas ir, simpātiskās nervu sistēmas embrionālo (nenobriedušo) nervu šūnu, ļaundabīgs embrionāls audzējs.

Epidemioloģija

Saskaņā ar Starptautiskās neiroblastomu riska grupas (INRG) statistiku, neiroblastoma veido aptuveni 8% no visām bērnu onkoloģiskajām slimībām visā pasaulē un ir trešajā vietā pēc izplatības, aiz leikēmijas un smadzeņu audzējiem.

Saskaņā ar citiem datiem, neiroblastoma veido aptuveni 28% no visiem vēža gadījumiem zīdaiņiem. Vairāk nekā trešdaļa neiroblastomas gadījumu tiek diagnosticēti bērniem līdz viena gada vecumam; vidējais diagnozes noteikšanas vecums ir 19–22 mēneši. Vairāk nekā 90% diagnosticēto gadījumu ir bērniem vecumā no diviem līdz pieciem gadiem (pārsvarā zēni); maksimālā sastopamība ir novērojama divu līdz trīs gadu vecumā, un bērniem, kas vecāki par pieciem gadiem, saslimstības gadījumi ir mazāk nekā 10%.

Cēloņi neiroblastomas

Pētot neiroblastomas cēloņus, pētnieki ir secinājuši, ka šis audzējs bērniem rodas sporādisku ģenētisku mutāciju dēļ embriogenēzes vai agrīnas pēcdzemdību attīstības laikā. Taču tas, kas izraisa šīs gēnu izmaiņas, nav zināms, jo nav konstatēta teratogēnu vides faktoru ietekme.

Šie audzēji var rasties jebkur, ieskaitot mediastīnu, kaklu, vēderu, virsnieru dziedzerus, nieres, mugurkaulu un iegurni.

Retos gadījumos zīdaiņu neiroblastoma var būt saistīta ar iedzimtu mutāciju. Jo īpaši mutāciju membrānas proteīna CD246 gēnā 2. hromosomā – enzīma tirozīnkināzē ALK, kas nodrošina starpšūnu komunikāciju un spēlē svarīgu lomu nervu sistēmas darbībā; proteīna PHOX2B gēnā (4. hromosomā), kas ir iesaistīts nervu šūnu nobriešanā.

Neiroblastoma var būt saistīta arī ar 1. tipa bērnības neirofibromatozi,Bekvita-Vīdemana sindromu un hiperinsulinēmisku hipoglikēmiju (nesidioblastozu pankreatītu).

Riska faktori

Mūsdienās par neiroblastomas attīstības riska faktoriem bērniem tiek atzīta iedzimtība - šī audzēja klātbūtne ģimenes anamnēzē, kā arī iedzimtas anomālijas, kas saistītas ar gēnu mutācijām intrauterīnās attīstības laikā. Tas jo īpaši attiecas uz gadījumiem, kad dažādos orgānos attīstās vairāki audzēji.

Pētnieki nav identificējuši nevienu no eksogēnajiem faktoriem, kas palielina šī audzēja risku.

Pathogenesis

Neiroblastomu attīstības mehānismu izraisa traucējumi neirālā cekulu šūnu diferenciācijā un nobriešanā – divpusējās šūnu līnijas, kas veidojas cilvēka embrija ektodermālā dīgļa slāņa neirālās caurulītes malās. Šīs šūnas migrē (pārvietojas) un diferencējas daudzos šūnu veidos: sensoros un autonomajos neironos, neiroendokrīnās šūnās un virsnieru serdes šūnās, galvaskausa un sejas skrimšļa un kaulu šūnās, kā arī pigmentšūnās.

Neiroblastomas gadījumā migrējušie neiroblasti nenobriest, bet turpina augt un dalīties, veidojot audzēju. Un tā veidošanās patogeneze ir saistīta ar šādām gēnu mutācijām:

• ar hromosomu secības daļas dublēšanos vai LMO1 gēna segmentu dublēšanos 11. hromosomā, kas kodē RBTN1 proteīnu embrija neirālā apvalka šūnās;
• ar izmaiņām NBPF10 gēna kopiju skaitā hromosomā 1q21.1, kas kodē DUF1220 proteīnu, kurš kontrolē cilvēka neironu cilmes šūnu proliferāciju. Šie traucējumi noved pie šīs hromosomas dublēšanās vai tās delēcijas - DNS daļas neesamības;
• ar izmaiņām audzēja nomācošajā gēnā ATRX (hromosomā Xq21.1);
• ar N-Myc transkripcijas faktora gēna papildu kopiju (amplifikācijas) klātbūtni 2. hromosomā, kas kodē vienu no transkripcijas faktoriem (DNS saistošo proteīnu), kas regulē citu gēnu aktivitāti un kontrolē prekursoru šūnu proliferāciju augļa audu un orgānu veidošanās proteīnu veidošanās laikā. Šī gēna amplifikācija pārvērš to par onkogēnu, kas izraisa šūnu cikla traucējumus, palielinātu šūnu proliferāciju un audzēju veidošanos.

Simptomi neiroblastomas

Pirmās neiroblastomas pazīmes ir nespecifiskas un var ietvert apetītes zudumu (un svara zudumu), nogurumu barošanas laikā, drudzi un locītavu sāpes.

Klīniskie simptomi ir atkarīgi no primārā audzēja atrašanās vietas un metastāžu klātbūtnes (kas rodas 60–73% gadījumu).

Ļoti bieži primārā neiroblastoma lokalizējas virsnieru serdē, kurai ir līdzīga izcelsme kā nervu šūnām. Bērniem līdz viena gada vecumam virsnieru neiroblastoma tiek diagnosticēta 35–40 % gadījumu. Tās simptomi ir sāpes vēderā, drudzis, svara zudums, kaulu sāpes, anēmija vai vienlaicīgs Peppera sindroms: difūzs aknu bojājums ar smagu hepatomegāliju un respiratorā distresa sindromu.

Retroperitoneālā neiroblastoma jeb retroperitoneālā neiroblastoma bērniem, augot, sāk spiest uz urīnpūsli vai zarnām, kas var izraisīt problēmas ar urinēšanu vai defekāciju, kāju pietūkumu (zēniem pietūkst sēklinieku maisiņš).

Bērnu mediastīna neiroblastoma (mediastinālā neiroblastoma) bieži spiež uz augšējo dobo vēnu, un tas var izraisīt sejas, kakla, roku un krūškurvja augšdaļas pietūkumu (āda kļūst zilgani sarkana ar zemādas mezgliņiem). Parādās klepus un sēkšana, elpošanas problēmas (elpas trūkums) vai rīšanas problēmas (disfāgija); kaklā, virs atslēgas kaula un padusēs ir palielināti limfmezgli.

Audzēja šūnu izplatīšanās kaulu smadzenēs izraisa anēmiju, trombocitopēniju un leikopēniju ar tendenci uz asiņošanu.

Un ar metastāzēm periorbitālajā zonā ap acīm parādās tumši loki vai zilumi. Šāds audzējs var izraisīt arī galvassāpes un reiboni, eksoftalmiju (acs ābolu izspiešanos) un nervu galu saspiešanas dēļ - plakstiņu noslīdēšanu (ptozi) un zīlīšu izmēra samazināšanos (miozi).

Vēdera dobuma neiroblastoma jeb vēdera dobuma neiroblastoma bērniem izraisa sataustāmu blīvējumu veidošanos vēderā, tā uzpūšanos, apetītes zudumu, aizcietējumus un paaugstinātu asinsspiedienu. Audzējs, kas spiež uz muguras smadzenēm vai nervu saknīti, var izraisīt ekstremitāšu nejutīgumu un vājumu, nespēju stāvēt, rāpot vai staigāt. Ja ir skarti kauli, var rasties kaulu sāpes.

3.-4. stadijas audzēja gadījumā vēdera dobumā ar limfmezglu bojājumiem audzēja šūnas var iekļūt nieru parenhīmā, un pēc tam bērniem attīstās plaša nieru neiroblastoma, kas noved pie tās funkciju traucējumiem.

Posmi

• 1. posma neiroblastoma ir primārs audzējs, kas ir lokalizēts un izolēts vienā ķermeņa zonā; abu pušu limfmezgli netiek skarti.
• Neiroblastomas 2. stadija. 2A stadijā primārais audzējs ir ierobežots vienā zonā, bet ir liels; divpusēji limfmezgli nav skarti. 2B stadijā limfmezgli tajā ķermeņa pusē, kur atrodas audzējs, ir metastāzes pozitīvi.
• Neiroblastomas 3. stadija: primārais audzējs šķērso muguras smadzenes vai ķermeņa viduslīniju, limfmezglos tiek konstatētas vienpusējas vai divpusējas metastāzes.
• Neiroblastomas 4. stadija: audzējs ir izplatījies uz attāliem limfmezgliem, kaulu smadzenēm, kauliem, aknām vai citiem orgāniem. 4S stadija tiek noteikta bērniem līdz viena gada vecumam ar lokalizētu primāro audzēju, kas izplatījies uz ādu, aknām vai kaulu smadzenēm.

Starptautiskā neiroblastomu riska stadiju sistēma (INRGSS)

INRGSS izmanto attēlveidošanas definētos riska faktorus (IDRF), kas ir faktori, ko konstatē attēlveidošanas testos un kas var nozīmēt, ka audzēju būs grūtāk izņemt.

INRGSS neiroblastomas iedala 4 stadijās:

• L1: Audzējs nav izplatījies no sākuma vietas un nav izaudzis par svarīgām struktūrām. Tas ir izplatījies tikai vienā ķermeņa daļā, piemēram, kaklā, krūtīs vai vēderā.
• L2: Audzējs nav izplatījies (metastāzējies) tālu no sākuma vietas (piemēram, tas var būt izaudzis no vēdera kreisās puses uz krūškurvja kreiso pusi), bet tam ir vismaz viens IDRF.
• M: Audzējs ir metastazējies uz attālu ķermeņa daļu (izņemot audzējus MS stadijā).
• MS: Metastātiska slimība bērniem līdz 18 mēnešu vecumam, kad vēzis ir izplatījies tikai ādā, aknās un/vai kaulu smadzenēs.

Komplikācijas un sekas

Neiroblastomu raksturo komplikācijas un sekas, piemēram:

• izplatīšanās (metastāzes) limfmezglos, kaulu smadzenēs, aknās, ādā un kaulos;
• muguras smadzeņu saspiešana (kas var izraisīt sāpes un paralīzi);
• paraneoplastiska sindroma attīstība (sakarā ar noteiktu audzēja izdalīto ķīmisko vielu, kā arī tā šūnu ekspresētā antigēna disialogangliozīda GD2 iedarbību), kas izpaužas kā ātras piespiedu acu kustības, koordinācijas traucējumi, muskuļu krampji un caureja;
• recidīvi pēc primārās terapijas pabeigšanas (kā liecina klīniskā prakse, augsta riska neiroblastomām ir recidīvs 50% gadījumu).

Diagnostika neiroblastomas

Aizdomas par neiroblastomu bērnam diagnosticēšanai nepieciešama pārbaude, laboratorijas testi un attēldiagnostika.

Asins un urīna analīzes tiek veiktas kateholamīnu (norepinefrīna un dopamīna) un homovanillīnskābes vai vanililmandelīnskābes (veidojas šo hormonu metabolisma laikā) noteikšanai; asins analīze neirospecifiskai enolāzei, asins seruma enzīmu imūnsorbcijas tests (ELISA) un kaulu smadzeņu analīze (paraugs tiek ņemts ar aspirācijas punkciju). Tiek veikts DNS tests mutāciju noteikšanai un biopsija audzēja audu citomorfoloģiskai izmeklēšanai.

Pēc biopsijas paraugu ņemšanas tie tiek nosūtīti uz laboratoriju, kur patologs (ārsts, kurš ir īpaši apmācīts vēža šūnu identificēšanā) tos mikroskopā apskata. Bieži vien paraugiem tiek veiktas arī īpašas laboratorijas pārbaudes, lai noteiktu, vai audzējs ir neiroblastoma.

Ja tā ir neiroblastoma, laboratorijas testi var arī palīdzēt noteikt, cik ātri audzējs varētu augt vai izplatīties, kā arī kādas ārstēšanas metodes varētu būt visefektīvākās.

Instrumentālā diagnostika vizualizē audzēju, izmantojot ultraskaņu, rentgenu, MRI vai CT, PET ar 18F-fluorodeoksiglikozes ievadīšanu vai MIBG skenēšanu - scintigrāfiju ar metajodobenzilguanidīnu. [ 1 ]

Diferenciālā diagnoze

Diferenciālā diagnoze ietver labdabīgu ganglioneuromu, ganglioneuroblastomu, rabdomiosarkomu, nefroblastomu.

Profilakse

Ņemot vērā neiroblastomas cēloņus bērniem, vienīgais preventīvs pasākums var būt ģenētiskā konsultācija, plānojot grūtniecību. Taču jāpatur prātā, ka šis audzējs ir saistīts ar iedzimtām mutācijām tikai 1-2% gadījumu.

Prognoze

Zīdaiņu neiroblastomai piemīt spēja spontāni regresēt.

Prognostiskie marķieri

• Augsta riska audzējiem, kā arī neiroblastomai bērniem visās vecuma grupās un visās stadijās (izņemot 4S stadiju) – ar paaugstinātu N-MYC gēna ekspresiju un N-Myc onkogēna amplifikāciju – ir nelabvēlīga prognoze, kas ietekmē paredzamo dzīves ilgumu.
• Audzēja šūnām, kurām trūkst noteiktu 1. vai 11. hromosomas daļu (pazīstamas kā 1p vai 11q delēcijas), ir sliktāka prognoze. Papildu 17. hromosomas daļa (17q pieaugums) arī ir saistīta ar sliktāku prognozi.
• Neiroblastomas šūnām ar lielu DNS daudzumu ir labāka prognoze, īpaši bērniem līdz 2 gadu vecumam.
• Neiroblastomām, kurām ir vairāk neirotrofīnu receptoru, īpaši nervu augšanas faktora receptora TrkA, ir labāka prognoze.

Izdzīvošana pēc bērnības onkoloģijas grupas (COG) riska grupas

• Zema riska grupa: Bērniem zema riska grupā 5 gadu izdzīvošanas rādītājs ir lielāks par 95%.
• Vidēja riska grupa: Bērniem vidējā riska grupā 5 gadu izdzīvošanas rādītājs ir no 90% līdz 95%.
• Augsta riska grupa: bērniem augsta riska grupā 5 gadu izdzīvošanas rādītājs ir aptuveni 50%.

Aptuveni 15 % bērnu vēža izraisītu nāves gadījumu izraisa neiroblastoma. Šī augsta riska ļaundabīgā audzēja ilgtermiņa izdzīvošanas iespējas nepārsniedz 40 %. Kopējais piecu gadu izdzīvošanas rādītājs ir 67–74 %, 43 % vecuma grupā no viena līdz četriem gadiem un vairāk nekā 80 % neiroblastomas gadījumā, kas diagnosticēta pirmajā dzīves gadā.