Hroniska granulomatoza slimība

Hroniska granulomatoza slimība ir iedzimta slimība, ko izraisa neitrofilu superoksīda anjonu veidošanās sistēmas defekts, reaģējot uz mikroorganismu stimulāciju. Šī slimība balstās uz ģenētiski programmētām izmaiņām fermenta NADPH oksidāzes struktūrā vai deficītu, kas katalizē skābekļa reducēšanu līdz tā aktīvajai formai - superoksīdam. Superoksīds ir elpošanas sprādziena galvenā sastāvdaļa, kas iznīcina mikroorganismus. Ģenētiskā defekta dēļ tiek bloķēta baktēriju un sēnīšu, kas spēj producēt savu katalāzi (katalāzes pozitīvas - Staphylococcus aureus, Burkholderia cepacia, Aspergillus spp.), intracelulārā nāve. Atkarībā no defekta smaguma pakāpes ir 4 galvenie hroniskas granulomatozas slimības veidi: pilnīga veidošanās neesamība (X hromosomu saistīta forma - 75% gadījumu), daļējs deficīts, strukturāls defekts, kas noved pie NADPH oksidāzes veidošanās disfunkcijas vai regulācijas. Ir zināma slimības pamatā esošo gēnu pārkārtojumu lokalizācija un raksturs, kā arī variantu klīniskās pazīmes.

Hroniskas granulomatozas slimības sastopamība ir no 1:1 000 000 līdz 1:250 000 iedzīvotāju (1 uz 200 000–250 000 dzīvi dzimušajiem). Pārsvarā skarti zēni, daudz retāk meitenes.

Hroniskas granulomatozas slimības anamnēze

Divus gadus pēc Brutona 1952. gadā aprakstītās gammaglobulinēmijas, Džeinvejs un līdzautori (1954) aprakstīja 5 bērnus ar smagām, atkārtotām, dzīvībai bīstamām infekcijām, ko izraisīja Staphylococcus aureus, Proteus vai Pseudomonas aeruginosa. Tika novērota imūnglobulīnu līmeņa paaugstināšanās serumā. 1957. gadā divos neatkarīgos ziņojumos (Landing un Shirkey un Good et al.), un pēc tam Berendes un Bridges 1957. gadā aprakstīja vairākus zēnus ar strutainu limfadenītu, hepatosplenomegāliju, smagu plaušu slimību, strutainiem ādas bojājumiem un hipergammaglobulinēmiju. Specifisko antivielu atbilde bija normāla, un gammaglobulīnu koncentrācijas palielināšanās atbilda infekcijas procesa smagumam. Visu bērnu agrīna mirstība, neskatoties uz intensīvu ārstēšanu, lika pamatu Bridges et al. pētījumam. 1959. gadā šis sindroms tika nosaukts par "bērnības letālu granulomatozi". 1967. gadā Džonstons un Makmarijs aprakstīja 5 zēnus un apkopoja 23 iepriekš aprakstītus pacientus ar hepatosplenomegālijas, atkārtotu strutainu infekciju un hipergammaglobulinēmijas klīnisko sindromu. Visi pacienti bija zēni, no kuriem 16 bija brālis vai brāļi ar līdzīgiem klīniskiem simptomiem, kas norāda uz slimības X hromosomu saistītu mantojumu. Džonstons un Makmarijs ierosināja šo sindromu nosaukt par "hronisku fatālu granulomatozi". Tajā pašā gadā Kvijs un līdzautori aprakstīja neitrofilu intracelulārās baktēriju iznīcināšanas anomālijas, un kopš tā laika tiek lietots termins "hroniska granulomatoza slimība". Interesanti, ka franču valodā šo slimību sauc par "granulomatose septique chronique", kas nozīmē "hroniska septiska granulomatoza slimība".

Hroniskas granulomatozas slimības patoģenēze

Hroniska granulomatoza slimība attīstās NADPH oksidāzes enzīma defekta rezultātā, kas katalizē "elpošanas pārsprāgumu", kas parasti pavada fagocitozi visās mieloīdās sērijas šūnās. "Elpošanas pārsprāgums" noved pie brīvo skābekļa radikāļu veidošanās, kuriem ir izšķiroša nozīme patogēno baktēriju un sēnīšu intracelulārā iznīcināšanā. Mikroorganismu gremošanas traucējumu dēļ ar saglabātu fagocitozi notiek hematogēna infekcijas izplatīšanās ar neitrofiliem. Tā rezultātā pacientiem ar hronisku granulomatozu slimību attīstās smagas atkārtotas infekcijas, ko izraisa intracelulāri patogēni. Turklāt, uz šī fona, pacientiem ar hronisku granulomatozu slimību attīstās difūza iekšējo orgānu (barības vada, kuņģa, žultsceļu, urīnvada, urīnpūšļa) granulomatoze, kas diezgan bieži ir obstruktīvu vai sāpīgu simptomu cēlonis.

Enzīms NADPH oksidāze sastāv no 4 apakšvienībām: gp91-phox un p22-phox, kas veido citohromu b558, un 2 citozola komponentiem - p47-phox un p67-phox. Hronisku granulomatozu slimību var izraisīt jebkura no šiem komponentiem defekts. Mutācija gp91-phox gēnā, kas lokalizēta X hromosomas īsajā atzarā (Xp21.1), noved pie ar X hromosomu saistīta slimības varianta attīstības un ir sastopama 65% no visiem pacientiem ar hronisku granulomatozu slimību. Atlikušie 35% hroniskas granulomatozas slimības gadījumu tiek mantoti autosomāli recesīvā (AR) veidā. Gēns, kas kodē p47-phox apakšvienību, ir lokalizēts 7. hromosomā līdz 23. hromosomai (25% no CGD AR), p67-phox ir lokalizēts lq25 hromosomā (5% no CGD AR), un p22-phox ir lokalizēts 16q24 hromosomā (5% no CGD AR).

Hroniskas granulomatozas slimības simptomi

Hroniskas nieru slimības klīniskās izpausmes - parasti pirmajos 2 dzīves gados bērniem attīstās smagas atkārtotas bakteriālas vai sēnīšu infekcijas. Biežums un smaguma pakāpe atšķiras atkarībā no hroniskas granulomatozas slimības varianta. Meitenes saslimst vecākā vecumā, slimības gaita ir vidēji smaga vai viegla. Galvenā klīniskā pazīme ir granulomu veidošanās. Galvenokārt tiek skartas plaušas, āda, gļotādas un limfmezgli. Raksturīgi ir aknu un subhepatiskie abscesi, osteomielīts, perianālie abscesi un fistulas. Var rasties meningīts, stomatīts un sepse. B. cepatia izraisīta pneimonija ir akūta, ar lielu nāves varbūtību, ja to ārstē nepareizi ar antibiotikām; Sēnīšu infekcijas, īpaši aspergiloze, ir arī ārkārtīgi bīstamas un tām ir ilgstoša hroniska gaita ar limfadenītu, hepatosplenomegāliju, kolītu, nieru, urīnpūšļa un barības vada bojājumiem.

Hroniskas granulomatozas slimības simptomi

Hroniskas granulomatozas slimības diagnoze

Galvenais hroniskas granulomatozas slimības diagnostikas kritērijs ir NBT (NitroBlue Tetrazolium) tests jeb neitrofilu ķīmiskās luminiscences tests. Šīs metodes ir ļoti jutīgas, taču, lai izvairītos no diagnostikas kļūdām, nepieciešama rūpīga testēšana un rezultātu interpretācija. Retāko slimības variantu gadījumā neitrofilu ekstraktus pārbauda uz citohroma b ₅₅₈ saturu, izmantojot imūnblotēšanu vai spektrālo analīzi. Visprecīzākās, bet mazāk pieejamās, ir molekulārbioloģiskās metodes hroniskas granulomatozas slimības diagnosticēšanai, nosakot strukturālus defektus atbilstošajos gēnos.

Hroniskas granulomatozas slimības diagnoze

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]