Hromoproteīnu metabolisma traucējumi: cēloņi, simptomi, diagnoze, ārstēšana

Hromoproteīnu metabolisma traucējumi ietekmē gan eksogēnos, gan endogēnos pigmentus. Endogēnie pigmenti (hromoproteīni) tiek iedalīti trīs veidos: hemoglobinogēnie, proteinogēnie un lipogēnie. Traucējumi sastāv no normālos apstākļos izveidojušos pigmentu daudzuma samazināšanās vai palielināšanās vai patoloģiskos apstākļos izveidojušos pigmentu parādīšanās.

Izšķir lokālus un vispārējus pigmentācijas traucējumus, primārus, galvenokārt ģenētiski noteiktus, un sekundārus, kas saistīti ar dažādiem patoloģiskiem procesiem.

Hemoglobinogēnas pigmentācijas attīstās hemoglobīna atvasinājumu parādīšanās dēļ audos. Hemoglobīns sastāv no olbaltumvielas globīna un prostetiskām daļām - hēma, kas balstās uz protoporfirīna gredzenu, kas saistīts ar dzelzi. Mononukleārajos fagocītos eritrocītu un hemoglobīna fizioloģiskās sadalīšanās rezultātā veidojas pigmenti: feritīns, hemosiderīns un bilirubīns.

Feritīns ir dzelzs proteīns, kas satur līdz 23% dzelzs, kas saistīts ar proteīniem. Parasti feritīns lielos daudzumos ir atrodams aknās, liesā, kaulu smadzenēs un limfmezglos, kur tā metabolisms ir saistīts ar hemosiderīna, hemoglobīna un citohromu sintēzi. Patoloģiskos apstākļos feritīna daudzums audos var palielināties, piemēram, hemosiderozes gadījumā.

Hemosiderīns veidojas, sadaloties hēmam, un ir feritīna polimērs. Tas ir koloidāls dzelzs hidroksīds, kas saistīts ar šūnu olbaltumvielām, mukopolisaharīdiem un lipīdiem. Hemosiderīns vienmēr veidojas intracelulāri sideroblastos - mezenhimālās šūnās, kuru siderozomās tiek sintezētas hemosiderīna granulas. Kad hemosiderīns parādās starpšūnu vielā, to fagocitē siderofāgi. Hemosiderīna klātbūtni audos nosaka, izmantojot Perla reakciju. Pamatojoties uz šīs reakcijas rezultātiem, hemosiderīnu var atšķirt no hemomelanīna, melanīna un lipofuscīna. Patoloģiskos stāvokļos novēro pārmērīgu hemosiderīna veidošanos (hemosideroze). Vispārēja hemosideroze attīstās ar sarkano asinsķermenīšu intravaskulāru destrukciju (intravaskulāra hemolīze), ar asinsrades orgānu slimībām, intoksikācijām un dažām infekcijām (gripa, Sibīrijas mēris, mēris). Lokāla hemosideroze rodas ar sarkano asinsķermenīšu ekstravaskulāru destrukciju (ekstravaskulāra hemolīze), piemēram, mazu un lielu asiņošanu perēkļos.

Ādas rajonā hemosideroze tiek novērota diezgan bieži (hroniskas kapilāru slimības, hroniskas vēnu mazspējas u.c. gadījumā). Klīniski to raksturo punktveida asiņošana, pigmentācija un retāk telangiektāzijas, galvenokārt apakšējās ekstremitātēs.

Hemohromatoze var būt primāra (idiopātiska) un sekundāra. Izmaiņām ir daudz kopīga ar hemosiderozi. Primārā hemohromatoze ir tezaurismoze, kas galvenokārt tiek pārmantota autosomāli recesīvā veidā, un to izraisa fermentu defekts, kas nodrošina dzelzs uzsūkšanos tievajās zarnās. Pastiprināta dzelzs uzsūkšanās ar uzturu noved pie tā uzkrāšanās lielos daudzumos dažādos orgānos un audos. Klasiskā simptomu triāde ietver ādas pigmentāciju, aknu cirozi un cukura diabētu. Pastāv iespēja, ka pastāv dominējošs sirds bojājums. Āda ir bronzas krāsā, kas ir saistīts ar melanīna daudzuma palielināšanos, un pigmentācija ir visizteiktākā uz atklātajām ķermeņa daļām. Tādu pašu ainu var novērot arī sekundārās hemohromatozes gadījumā. Histoloģiski tiek konstatēts melanīna satura pieaugums epidermas bazālā slāņa šūnās, bet dermā - hemosiderīna nogulsnēšanās perivaskulāros elementos un ap sviedru dziedzeriem.

Porfirīni ir hemoglobīna hēma prekursori, tie nesatur dzelzi. Tie normā (urīnā, asinīs un audos) ir atrodami nelielā daudzumā, un tiem piemīt spēja palielināt organisma jutību pret gaismu. Ja porfirīnu metabolisms ir traucēts, rodas porfīrijas, kurām raksturīga porfirīnu daudzuma palielināšanās asinīs, urīnā un izkārnījumos, kā arī strauja ādas jutības palielināšanās pret ultravioletajiem stariem.

LC Harber un S. Bickar (1981) diferencē eritropoētiskās un aknu porfīrijas formas. Starp eritropoētiskajām formām ir iedzimta Pontera eritropoētiskā porfīrija, eritropoētiskā protoporfīrija, bet starp aknu formām ir vēlīna ādas porfīrija, jaukta porfīrija, iedzimta koproporfīrija un arī akūta intermitējoša porfīrija, kas rodas bez ādas izmaiņām.

Iedzimta eritropoētiskā Guntera porfīrija ir ļoti reta porfīrijas forma, kas tiek pārmantota autosomāli recesīvā veidā un ko izraisa uroporfirinogēna III-ko-sintāzes defekts, kas noved pie pārmērīgas uroporfirinogēna I veidošanās. Tai raksturīga augsta jutība pret gaismu, kas saistīta ar porfirīnu fotodinamisko darbību. Tūlīt pēc dzimšanas saules gaismas ietekmē parādās eritēma un veidojas pūslīši. Infekcija un čūlas bojājumos izraisa smagu sejas un roku deformāciju, sklerodermijai līdzīgas izmaiņas. Bieži tiek konstatēta hipertrihoze, plakstiņu izgriešanās, keratīts. Zobi ir sarkani.

Histoloģiskā ādas izmeklēšana atklāj subepidermālus pūslīšus, un šķiedru vielās var redzēt fluorescējošus nogulsnes.

Eritropoētiskā protoporfīrija ir mazāk smaga, tiek mantota autosomāli dominējošā veidā, un to izraisa enzīma ferohelatāzes defekts, kas noved pie protoporfirīna uzkrāšanās kaulu smadzenēs, eritrocītos, asins plazmā, aknās un ādā. Slimība izpaužas zīdaiņa vecumā vai agrā bērnībā, kad gaismas iedarbība izraisa dedzinošu sajūtu, tirpšanu, sāpes, eritēmu galvenokārt uz sejas un rokām, izteiktu tūsku, purpuru, pūslīšu veidošanos un retāk pūslīšus. Laika gaitā āda kļūst blīva, sarkanbrūnā krāsā, un parādās rētainas izmaiņas. Var rasties aknu darbības traucējumi, tostarp strauji progresējoša smaga dekompensācija.

Histoloģiskā ādas izmeklēšana atklāj epidermas sabiezējumu, un dermā, īpaši tās augšdaļā, ir novērojama homogēnu, eozinofilu, PAS-pozitīvu, diastāzes rezistentu masu nogulsnēšanās, kas apņem asinsvadus aproču veidā un kolbas formas dermas kārniņu paplašinājumi. Daudzi asinsvadi ar šauriem lūmeniem izskatās kā platas, homogēnas dzīslas. To sieniņās un subepidermālajās daļās tiek konstatētas gļotainas vielas. Ir lipīdu nogulsnes, kā arī neitrāli mukopolisaharīdi un glikozaminoglikāni.

Elektronmikroskopija atklāja, ka hialīna auklas sastāv no daudzrindu asinsvadu bazālajām membrānām un smalkfibrilāra materiāla, kurā var atšķirt atsevišķas kolagēna fibrillas. F. G. Šnaita u.c. (1975) pētījumi parādīja, ka primāri tiek bojāts asinsvadu endotēlijs, līdz pat endoteliocītu sabrukšanai, un perivaskulārajās zonās atrodas eritrocīti un šūnu detrīts, kas piedalās hialīna sintēzē.

Porphyria cutanea tarda parasti nav iedzimta porfīrijas forma, ko galvenokārt izraisa aknu bojājumi ar sekojošiem porfirīna metabolisma traucējumiem. Primārais defekts ir uroporfirinogēna III dekarboksilāzes deficīts, bet tas izpaužas nelabvēlīgu faktoru, galvenokārt hepatotoksisku (alkohola, svina, smago metālu, arsēna u. c.), ietekmē. Ir ziņots par porphyria cutanea tarda attīstību pacientiem ar nieru mazspēju, kuri tiek ārstēti ar hemodialīzi, pēc ilgstošas estrogēnu, tetraciklīna, pretdiabēta līdzekļu, prettuberkulozes līdzekļu un sulfonamīdu zāļu lietošanas. Dažreiz šis stāvoklis tiek novērots aknu vēža gadījumā. Laboratoriskie testi uzrāda uroporfirīnu un (mazākā mērā) koproporfirīnu izdalīšanās palielināšanos urīnā. Visbiežāk tiek skarti vīrieši vecumā no 40 līdz 60 gadiem. Galvenie klīniskie simptomi ir pūslīšu un rētu veidošanās pēc insolācijas vai traumas. Bieži tiek novērota hipertrihoze. Var būt hiperpigmentācija, sklerodermijai līdzīgas izmaiņas. Ir aprakstīta sklerodermijai līdzīgu un sklerovitiligonozu izpausmju kombinācija ar acu bojājumiem. Burbuļi parasti ir saspringti, to saturs ir serozs, reti serozi hemorāģisks. Atverošies pūslīši ātri pārklājas ar serozi hemorāģiskām krevelēm, pēc kuru atgrūšanas paliek virspusējas rētas. Roku aizmugurē bieži veidojas epidermas cistas mazu baltu mezgliņu veidā. Hiperpigmentācijas un depigmentācijas zonu klātbūtne piešķir ādai raibu izskatu.

Jauktai porfīrijai raksturīgi vispārēji simptomi (vēdera krīzes, neiropsihiski traucējumi), kas ir līdzīgi akūtas intermitējošas porfīrijas simptomiem, un ādas izpausmes ir identiskas kā porfīrijas cutanea tarda gadījumā. Slimība tiek mantota autosomāli dominējošā veidā. Primārais defekts ir enzīma protoporfirinogēnoksidāzes aktivitātes samazināšanās. Ir pierādījumi par ferohelatāzes strukturālām izmaiņām. Lēkmju laikā urīnā palielinās kopro- un uroporfirīna, 5-aminolevulīnskābes un porfobilinogēna daudzums, urīnā un fekālijās ir X-porfirīna peptīdi, kam ir diagnostiska vērtība, bet fekālijās ir proto- un koproporfirīni. Lēkmes provocē infekcijas, zāles, īpaši barbiturāti, sulfamīdi, grizeofulvīns, trankvilizatori un estrogēni.

Iedzimtajai koproporfīrijai ir līdzīga klīniskā aina, kas atšķiras ar primāro defektu (koproporfirinogēnoksidāzes deficītu) un koproporfirīna izdalīšanos ar urīnu un izkārnījumiem.

Ļoti retas hepatoeritropoētiskas porfīrijas gadījumā porfīrijas metabolisma traucējumu laboratoriskie rādītāji ir līdzīgi tiem, kas novēroti porfīrijas cutanea tarda gadījumā, taču eritrocītos ir paaugstināts protoporfirīna līmenis. Porfīrijas metabolisma traucējumu cēlonis vēl nav noskaidrots. EN Edlers un līdzautori (1981) konstatēja uroporfirinogēna dekarboksilāzes aktivitātes samazināšanos un ieteica, ka pacienti ar hepatoeritropoētisku porfīriju heterozigotā stāvoklī ir homozigoti gēnam, kas izraisa porfīriju cutanea tarda. Klīniski tas izpaužas kā fotosensitivitāte agrā bērnībā, pūslīši izsitumi, rētas ar sakropļojumiem, hipertrihoze un skderodermaformas izmaiņas, kā arī pastāvīga dishromija. Bieži tiek novēroti aknu bojājumi un anēmija.

Visu porfīrijas veidu ādas patomorfoloģiju raksturo subepidermālu pūslīšu parādīšanās. Infiltrāts zem pūslīša galvenokārt sastāv no slikti diferencētiem fibroblastiem. Dermā ir hialīna nogulsnes, kas pēc izskata ir līdzīgas kā koloidālajā milijā. Iedzimtas eritropoētiskās porfīrijas gadījumā Guntera hialīns tiek konstatēts dermas augšdaļā un sabiezējušajās kapilāru sieniņās, bet eritropoētiskās protoporfīrijas gadījumā - ap dermas augšējās trešdaļas kapilāriem. Histoķīmiski vēlīnās ādas porfīrijas gadījumā asinsvadu sieniņās tiek konstatētas PAS pozitīvas diastāzes rezistentas vielas, bet ar imunofluorescences metodi tiek konstatēti imūnglobulīni, galvenokārt IgG. Elektronmikroskopija atklāja asinsvadu bazālās membrānas reduplikāciju un smalkas fibrillāras vielas masu klātbūtni ap tām. Pamatojoties uz to, autori nonāca pie secinājuma, ka primārās izmaiņas vēlīnās ādas porfīrijas gadījumā attīstās kapilāros asinsvados ādas kārniņās. Papildus aknu bojājumiem, ko izraisa eksogēnas vielas, vēlīnās ādas porfīrijas histoģenēzē lomu spēlē arī imūnsistēmas traucējumi.

Ādas izmaiņas aminoskābju vielmaiņas traucējumu dēļ novērojamas pellagras, ochronozes (alkaptonūrijas), fenilketonūrijas un hipertirozinēmijas gadījumā.

Pelagra attīstās nikotīnskābes un tās priekšteča aminoskābes triptofāna deficīta rezultātā, kam ir endogēna vai eksogēna izcelsme (ilgstoša badošanās vai nepietiekams uzturs ar pārmērīgu ogļhidrātu daudzumu, hroniskas kuņģa-zarnu trakta slimības, ilgstoša zāļu, īpaši PP un B6 vitamīnu antagonistu, lietošana). Pelagra izpaužas kā sindroms, kam raksturīgs dermatīts, caureja, demence. Ādas izmaiņas parasti ir agrākais simptoms, kuņģa-zarnu trakta traucējumi un psihiski traucējumi parādās ar smagāku slimības gaitu. Ādas izmaiņas ir visizteiktākās uz atklātām ķermeņa daļām. Galvenokārt tiek skarta roku aizmugure, plaukstas locītavas, apakšdelmi, seja, kakla pakauša reģions, kur parādās asi ierobežota eritēma, dažreiz veidojas pūslīši, vēlāk āda sabiezē, sabiezē, pigmentējas.

Pelagroīdu fenomeni tiek novēroti pacientiem ar Hartnupa sindromu, kas ir ģenētiski noteikts triptofāna metabolisma traucējums, kas pārmantots autosomāli recesīvā veidā. Papildus ādas izmaiņām tiek novērota aminoacidūrija, stomatīts, glosīts, caureja, cerebellāra ataksija un retāk acu patoloģija (nistagms, diplopija utt.), kā arī garīgi traucējumi.

Patomorfoloģija. Svaigos bojājumos dermas augšdaļā ir iekaisuma infiltrāts, ko dažreiz pavada subepidermālu pūslīšu parādīšanās. Ilgstošos bojājumos novēro mērenu akantozi, hiperkeratozi un fokālu parakeratozi. Melanīna daudzums epidermas šūnās ir palielināts. Dažos gadījumos var novērot dziļās dermas hialinozi un fibrozi. Procesa pēdējā stadijā hiperkeratoze un hiperpigmentācija vājinās, epiderma atrofējas, un dermā attīstās fibroze.

Ohronoze (alkaptonūrija) tiek mantota autosomāli recesīvā veidā un attīstās homogentisīnskābes oksidāzes defekta rezultātā, kas izraisa pēdējās metabolītu uzkrāšanos dažādos orgānos un audos (locītavu skrimšļos, ausīs, degunā, saitēs, cīpslās, sklērā). Klīniski novēro hiperpigmentāciju, visizteiktāko sejā, padusēs un sklērā, kā arī progresējošus bojājumus galvenokārt lielajās locītavās un mugurkaulā.

Patomorfoloģija. Dermā, kā arī makrofāgos, endoteliocītos, bazālajā membrānā un sviedru dziedzeros ir atrodami lieli dzeltenbrūna pigmenta ekstracelulāri nogulumi. Homogentisīnskābes izraisītas liziloksidāzes inhibīcijas rezultātā novērojamas būtiskas kolagēna šķiedru izmaiņas.

Fenilketonūriju izraisa nepietiekama fenilalanīna-4-hidroksilāzes aktivitāte, kas bloķē fenilalanīna pārvēršanos par tirozīnu; galvenās izmaiņas ir ādas, matu un varavīksnenes pigmentācijas samazināšanās. Var būt ekzēmai un sklērai līdzīgas izmaiņas, atipisks dermatīts. Smagākā slimības izpausme ir garīga atpalicība. Histoloģiskās izmaiņas ādā atbilst klīniskajām.

II tipa tirozinēmija (Rihnera-Hanharta sindroms) tiek mantota autosomāli recesīvā veidā. Slimību izraisa aknu tirozīna aminotransferāzes deficīts. Galvenie simptomi ir plaukstu un pēdu virspusējas ierobežotas keratozes, keratīts un dažreiz garīga atpalicība. V. Zaeski et al. (1973) novēroja ierobežotu epidermolītisku hiperkeratozi.

Proteinogēnie pigmenti ietver melanīnu, adrenohromu un enterohromafīna šūnu pigmentu. Visizplatītākais pigments, īpaši ādā, ir melanīns. To veido no tirozīna tirozīnāze. Melanīns tiek sintezēts ādas melanocītos, tīklenē, matu folikulos un pia mater. Melanoģenēzes traucējumi izraisa pārmērīgu melanīna veidošanos vai tā satura ievērojamu samazināšanos vai pilnīgu izzušanu – depigmentāciju.

Lipidogēnie pigmenti (lipopigmenti) ir tauku-olbaltumvielu pigmentu grupa. Tie ietver lipofuscīnu, hemofusīnu, ceroīdu un lipohromus. Tomēr, tā kā visiem šiem pigmentiem ir vienādas fizikālās un ķīmiskās īpašības, tos uzskata par viena pigmenta - lipofuscīna - paveidiem.

Lipofuscīns ir glikoproteīns, kurā dominē tauki, proti, fosfolipīdi. Elektronmikroskopija atklāja, ka lipofuscīns sastāv no elektrondaļiņu granulām, ko ieskauj trīskontūru membrāna, kas satur mielīnam līdzīgas struktūras un feritīna molekulas. Lipofuscīns tiek sintezēts šūnā pie kodola, kur veidojas propigmenta primārās granulas, kas pēc tam nonāk Goldži kompleksa zonā. Šīs granulas pārvietojas uz šūnas citoplazmas perifērajām daļām un tiek absorbētas lizosomās, kurās veidojas nobriedis lipofuscīns. Lipofuscīns ādā visbiežāk parādās līdz ar novecošanos: tas ir atrodams fibroblastos, makrofāgos, asinsvados, nervu veidojumos un gandrīz visās epidermas šūnās.

Fibroblastos lipofuscīnam ir unikāla struktūra. Tas sastāv no blīvām granulām un tauku pilieniem, starp kuriem var redzēt šaurus cauruļveida veidojumus, kas, iespējams, pārstāv endoplazmatiskā tīkla cisternas. To forma un izmērs ir mainīgs, un to skaits palielinās līdz ar vecumu. Daži autori lipofuscīna granulu veidošanos saista ar lizosomu līdzdalību šajā procesā. Lipofuscīns uzkrājas šūnās smagas organisma izsīkuma (kaheksijas) laikā, vecumā (iegūta lipofuscinoze).

Iedzimtās lipofuscinozes ietver neironu lipofuscinozes - tezaurizmozes.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]