Holoprosencefālija auglim un jaundzimušajam: cēloņi un prognoze

Relatīvi reta slimība, holoprosencefālija, ir intrauterīnās attīstības traucējumi, kas saistīti ar priekšējās smadzeņu pūslīša starpsienas neesamību vai nepietiekamu attīstību, proti, priekšsmadzenēm nav skaidra sadalījuma divās puslodēs.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Epidemioloģija

Holoprosencefālija netiek uzskatīta par ļoti izplatītu defektu: saskaņā ar statistiku, slimība rodas 0,06–0,2 jaundzimušajiem uz 1000. Spontānas grūtniecības pārtraukšanas gadījumā var novērot līdz 4 patoloģiskiem gadījumiem uz 1000.

Centrālās nervu sistēmas attīstības defektu sarakstā holoprosencefālija tiek diagnosticēta 2–3 % gadījumu, kā arī aptuveni 5 % augļu autopsijas (nekropsijas) laikā.

Vairāk nekā pusei pacientu holoprosencefālija ir izolēta, un aptuveni 22% gadījumu tā rodas kombinācijā ar lielu skaitu citu attīstības defektu. Vairāk nekā 17% gadījumu tiek diagnosticēts slimības sindromiskais variants.

Holoprosencefālija biežāk tiek diagnosticēta meitenēm.

[ 6 ], [ 7 ]

Cēloņi holoprosencefālija

Holoprosencefālija ir iedzimta attīstības anomālija, kas rodas augļa intrauterīnās augšanas mehānisma neveiksmes rezultātā. Traucējums parasti veidojas autosomāli recesīvā, autosomāli dominējošā un ar X hromosomu saistītā mantojuma ceļā.

Viens no cēloņiem, kas nav saistīts ar hromosomu anomālijām, ir ģenētiska mutācija. Pašlaik ir identificēti šādi gēni, kas ir uzņēmīgi pret mutācijām, kā rezultātā attīstās holoprosencefālija:

• SIX3 2p21;
• TGIF 18p11.3;
• ZIC2 13q32;
• SHH 7q36.

Eksperti arī vērš uzmanību uz endokrīno patoloģiju negatīvo ietekmi uz māti, smēķēšanu, alkohola lietošanu un zāļu lietošanu no salicilātu sērijas.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Riska faktori

Holoprosencefālijas attīstības faktori parasti tiek iedalīti iedzimtos un ārējos.

Vairāki iedzimti faktori ir hromosomu traucējumi, kas izraisa izmaiņas kariotipā:

• Orbeli sindroms;
• Ekardi sindroms;
• Mekela sindroms;
• trisomija 13.

Holoprosencefālijas ārējie faktori ir:

• endokrīnās slimības topošajai mātei, insulīnatkarīgs cukura diabēts;
• zems holesterīna līmenis;
• alkoholisko dzērienu lietošana;
• dažu medikamentu lietošana (salicilāti, metotreksāts, retīnskābe, misoprostols, difenilhidantoīns).

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Pathogenesis

Nesindromiskā iedzimtā holoprosencefālija visbiežāk tiek pārnesta ar autosomāli dominējošu variantu, taču ir iespējami arī citi mantojuma ceļi. Apmēram 30–50 % patoloģiju ir skaidra saistība ar hromosomu traucējumiem: iepriekš noteikts defektu sadalījums norāda uz vismaz divpadsmit dažādu lokusu klātbūtni.

Pirmais atklātais mutētais gēns ir SHH, kas atrodas lokusā 7q36. Mutācijas izmaiņas SHH izraisa aptuveni 35% ģimenes anomāliju ar autosomāli dominējošu holoprosencefāliju.

Olbaltumviela SHH ir signālproteīns, kas tiek ražots un ir nepieciešams normālai augļa attīstībai gan dzīvniekiem, gan posmkājiem.

Mutācijas izmaiņas šajā olbaltumvielu vielā noved pie funkcionāliem traucējumiem – holoprosencefālijas. Tādējādi noteikti citoģenētiski defekti, kas ietekmē ģenētiskās informācijas pārneses procesu no DNS caur RNS uz olbaltumvielām un polipeptīdiem, pieder pie translokācijām, kas sniedzas līdz 15–256 kilobāzēm SHH gēna kodētās epizodes 5'-galā. Šāda veida hromosomu mutācijas sauc par pozicionālām, jo tās neietekmē kodējošās secības izmaiņas, bet gan traucē kontroli un maina hromatīna struktūru, kas ietekmē ģenētiskās informācijas pārneses procesu SHH.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Simptomi holoprosencefālija

Mūsdienu speciālisti izšķir vairākus holoprosencefālijas veidus, kas atšķiras viens no otra pēc simptomiem, smaguma pakāpes un rašanās biežuma. Ģenētiķi joprojām nevar precīzi noteikt iemeslu, kāpēc slimība izpaužas vienā vai otrā veidā. Domājams, ka noteikta veida holoprosencefālijas attīstību ietekmē hromosomu bojājuma vieta, grūtniecības raksturojums vai kādi citi faktori.

Medicīnā ir zināmi šādi holoprosencefālijas veidi:

• Alobāra holoprosencefālija ir vissarežģītākais šīs patoloģijas veids, kurā tiek novēroti smagi attīstības defekti, kas ietekmē smadzenes, sejas zonu un citus orgānus. Starp visiem slimības gadījumiem šis veids rodas 20% gadījumu.
• Semilobārā holoprosencefālija ir visizplatītākais traucējumu veids ar sarežģītiem, bet mazāk definētiem attīstības defektiem. No visiem pacientiem semilobārais tips tiek diagnosticēts aptuveni 50% gadījumu.
• Lobaras holoprosencefālija ir "vieglākais" slimības veids, kas ir pakļauts relatīvai ķirurģiskai un medikamentozai korekcijai. Šāda veida patoloģija rodas aptuveni 20% pacientu ar holoprosencefāliju.

Pastāv arī ceturtais holoprosencefālijas veids, ko sāka atsevišķi no citiem veidiem uzskatīt tikai nedaudz vairāk kā pirms divdesmit gadiem. Šis ir rets viduspuses saplūšanas veids - to raksturo neskaidras pazīmes, kas atšķiras no klasiskās slimības gaitas.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

Pirmās pazīmes

Holoprosencefālijas simptomi var ievērojami atšķirties atkarībā no slimības veida. Bieži var būt tikai dažas agrīnas pazīmes:

1. aukslēju šķeltne un lūpas šķeltne;
2. periodiskas krampju lēkmes;
3. garīgā nepietiekamība;
4. traucēti refleksi;
5. patoloģiskas izmaiņas radzenē un tīklenē.

• Alobārajam holoprosencefālijas tipam raksturīgs ciklopisms, deguna nepietiekama attīstība, ievērojama galvas izmēra neatbilstība un vairāki defekti citos orgānos. Alobārā tipa attīstība lielākajā daļā gadījumu beidzas ar spontānu grūtniecības pārtraukšanu (vai nedzīvi dzimušu bērnu): daži izdzīvojušie bērni mirst pirmajos sešos dzīves mēnešos.
• Holoprosencefālijas puslobarajam tipam ir arī raksturīgi simptomi: acu dobumu cieša izvietošana, neliels galvas samazinājums un deguna eju attīstības pārkāpums. Zīdaiņi ar šādiem defektiem mirst pirmajos 24 dzīves mēnešos.
• Lobaru tipam raksturīgas tādas pazīmes kā anomālijas aukslēju un augšlūpas struktūrā. Bērni, kas dzimuši ar šādu patoloģiju, var nodzīvot līdz vecākam vecumam, ja tiek veikta savlaicīga ķirurģiska iejaukšanās.
• Ar vidēju starppusfērisku saplūšanu bērna sejā nav defektu. Tomēr rodas garīga atpalicība, krampji un citi neiroloģiski simptomi.

Vairumā gadījumu augļa holoprosencefālija tiek atklāta sievietes grūtniecības laikā vai tūlīt pēc bērna piedzimšanas.Papildus ārējām izpausmēm pacientam tiek konstatēta endokrīnās sistēmas disfunkcija, nieru displāzija, elpošanas sistēmas un citu orgānu bojājumi. Bieži tiek diagnosticēti sirds defekti, autoimūnas slimības, refleksu trūkums utt.

[ 28 ], [ 29 ]

Posmi

Holoprosencefālija ir smadzeņu attīstības traucējumi, kas var atšķirties atkarībā no bojājuma stadijas:

• smadzeņu dalīšanās trūkums;
• patoloģiska smadzeņu dalīšanās;
• nepilnīga smadzeņu dalīšanās.

[ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ]

Komplikācijas un sekas

Holoprosencefālijas sekas parasti ir atkarīgas no smadzeņu bojājumu pakāpes.

Alobāras holoprosencefālijas gadījumā visticamākais iznākums ir letāls.

Citos gadījumos bērni cieš ne tikai no garīgās atpalicības, bet arī no krampjiem, refleksu problēmām un smadzeņu stumbra disfunkcionāliem traucējumiem.

Saskaņā ar statistiku, vairāk nekā 40% bērnu ar holoprosencefāliju neizdzīvo ilgāk par 5-6 mēnešiem, aptuveni 80% mirst pirmajā dzīves gadā.

Ar slimības lobāro tipu bērns var dzīvot vairākus gadus, bet joprojām mirst no disfunkcionāliem trūkumiem.

[ 35 ], [ 36 ]

Diagnostika holoprosencefālija

Jebkurš pediatrs vai neonatologs var viegli atšķirt veselīgu bērnu no bērna ar holoprosencefāliju, jo slimības izpausmes ir ļoti specifiskas.

Holoprosencefāliju bieži diagnosticē grūtniecības pirmajā trimestrī, pamatojoties uz ultraskaņas izmeklēšanas rezultātiem.

Holoprosencefālija ultraskaņas izmeklējumā izpaužas kā strauji patoloģiska nedzimušā bērna galvaskausa un smadzeņu struktūra:

• Alobāra tipa holoprosencefālijā smadzenēm ir burbulis ar šķidru saturu, bez mazākajām atšķirīgo pusložu pazīmēm.
• Slimības puslobārā tipa gadījumā ultraskaņas izmeklējumā atklājas savdabīga rieva, kas šķērso smadzeņu aizmugurējo daļu un atbilst daļējai norobežošanai puslodēs.
• Lobar tipa holoprosencefālijā diagnoze ir nedaudz sarežģīta: smadzeņu nepilnīgas norobežošanas simptomi tiek atklāti tikai orgāna dziļumos, jo galvenokārt tiek skarts talāms, smadzeņu zvīņa un sirds kambari.

Lai atklātu diabētu topošajai mātei, sievietēm tiek veiktas asins un urīna analīzes, kas ļaus mums aizdomas par augļa attīstības traucējumiem.

Holoprosencefālijas instrumentālā diagnostika pirmsdzemdību periodā ir molekulāro ģenētisko metožu izmantošana. Materiāls pētījumiem aizdomu par iedzimtām anomālijām gadījumā tiek ņemts nepietiekamu ultraskaņas izmeklēšanas indikāciju gadījumā, iepriekšēju bērnu ar dažādām iedzimtām patoloģijām piedzimšanas gadījumos, noteiktu ģenētisku problēmu pazīmju gadījumā vecākiem, cukura diabēta gadījumā topošajai mātei. Materiāla savākšanai izmanto amniocentēzi vai horiona bārkstiņu biopsiju. Ģenētiskie testi bieži vien sastāv no tiešas SHH gēna atdalīšanas, lai noteiktu traucējumus, vai topošā bērna kariotipa izpētes, lai novērtētu hromosomu neatbilstības. Jāatzīmē, ka vairāk nekā pusē gadījumu tests neatklāj kariotipa kļūmi, kas ļauj šo metodi klasificēt kā neinformatīvas procedūras.

[ 37 ], [ 38 ]

Diferenciālā diagnoze

Ar septooptisko displāziju tiek veikta lobaras holoprosencefālijas diferenciāldiagnostika. Svarīgi atšķirības simptomi šajā gadījumā ir:

• hipoplastiskas izmaiņas frontālās daivās;
• laika ragu malformācija sānu kambaros;
• frontālo ragu trūkums.

Pirmsdzemdību stadijā holoprosencefālija jādiferencē no smagas ventrikulomegālijas, encefaloceles, smadzeņu cistiskām formācijām un hidranencefālijas.

Profilakse

Lai novērstu holoprosencefālijas attīstību zīdainim, profilakses pasākumi tiek veikti pat grūtniecības plānošanas un ieņemšanas periodā. Sievietei, kura gatavojas mātes lomai, jābūt ļoti uzmanīgai pret savu veselību. Pat pirms grūtniecības jāārstē visas esošās slimības, jākonsultējas ar zobārstu, ginekologu un ģenētiķi.

Gan bērna plānošanas periodā, gan jau grūtniecības laikā ir stingri aizliegts lietot alkoholu, smēķēt, lietot narkotikas vai lietot zāles, ko nav izrakstījis ārsts. Savukārt ārstējošajam ārstam jāzina, ka sieviete plāno grūtniecību: pamatojoties uz to, viņš izraksta zāles, kas neietekmēs ieņemšanas kvalitāti un augļa defektu veidošanos.

Grūtniecei, sākot ar pirmajām grūtniecības dienām, ir jāsargā sava veselība, jāizvairās no stresa un pārmērīgu slodžu ietekmes. Ir svarīgi arī savlaicīgi reģistrēties sieviešu konsultāciju klīnikā, veikt nepieciešamās pārbaudes un uzklausīt medicīnas speciālista ieteikumus.

[ 45 ], [ 46 ]

Prognoze

Holoprosencefālijai ir ārkārtīgi nelabvēlīga prognoze, kuras pakāpe ir atkarīga no konstatēto defektu smaguma pakāpes. Mirstības līmenis ir atkarīgs no slimības veida. Lielai daļai sieviešu, kurām diagnosticēta augļa holoprosencefālija, grūtniecība beidzas ar spontānu pārtraukšanos – tādējādi cilvēka organisms pats izlemj, ka nedzimušajam bērniņam nav spēju eksistēt. Starp bērniem, kas dzimuši ar holoprosencefāliju, lielākā daļa mirst pirmā dzīves gada laikā. Ar mēreniem attīstības defektiem pastāv iespēja, ka pacients izdzīvos zīdaiņa vecumā un nodzīvos līdz pusaudža vecumam.

[ 47 ], [ 48 ]