Cistiskā fibroze bērniem

Cistiskā fibroze ir iedzimta slimība, kas skar eksokrīnos dziedzerus, galvenokārt kuņģa-zarnu trakta un elpošanas sistēmas dziedzerus. Tās rezultātā rodas HOPS, eksokrīna aizkuņģa dziedzera nepietiekamība un patoloģiski augsts elektrolītu līmenis sviedros. Diagnozi nosaka, veicot sviedru testus vai identificējot divas mutācijas, kas izraisa cistisko fibrozi pacientiem ar raksturīgiem simptomiem. Cistiskās fibrozes ārstēšana ir atbalstoša, un tajā obligāti jāpiedalās ārstiem, kas specializējas dažādās medicīnas jomās, medmāsām, psihologiem un sociālajiem darbiniekiem.

ICD-10 kods

• E84 Cistiskā fibroze.
• E84.0 Cistiskā fibroze ar plaušu izpausmēm.
• E84.1 Cistiskā fibroze ar zarnu izpausmēm.
• E84.8 Cistiskā fibroze ar citām izpausmēm.
• E84.9 Neprecizēta cistiskā fibroze.

Cistiskās fibrozes epidemioloģija

Cistiskā fibroze tiek mantota autosomāli recesīvā veidā. Ja abi vecāki ir heterozigoti attiecībā uz patoloģisko CFTR gēnu, slima bērna piedzimšanas varbūtība katrā grūtniecībā ir 25%. Cistiskās fibrozes sastopamība ir 1 uz 10 000–12 000 jaundzimušajiem. Vairumā Eiropas un Ziemeļamerikas valstu tā skar no 1 uz 2 000 līdz 1 uz 4 000 jaundzimušajiem. Ukrainā cistiskās fibrozes izplatība ir 1 uz 9 000 jaundzimušajiem. Katru gadu ASV ar cistisko fibrozi saslimst 2 000, Francijā, Anglijā, Vācijā – no 500 līdz 800, bet visā pasaulē – vairāk nekā 45 000 bērnu.

CFTR (cistiskā fibroze transmembrānas vadītspējas regulators) gēns atrodas 7. hromosomas garajā atzarā q31 reģionā, ir aptuveni 250 000 bāzes pāru garš un ietver 27 eksonus. CFTR pieder pie ATP saistošo proteīnu superģimenes. Tas ir transmembrānas proteīns, kas atrodas uz vairuma epitēlija šūnu virsmas, darbojoties kā cAMP atkarīgs hlorīda kanāls. CFTR ir iesaistīts arī citu jonu kanālu un membrānas transporta regulēšanā. Pašlaik ir zināmas aptuveni 1200 CFTR gēna mutācijas, visizplatītākā mutācija ir AF508, otrā izplatītākā ir CFTR dele 2.3.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Cistiskās fibrozes cēloņi

Cistiskā fibroze ir visizplatītākā dzīvildzi saīsinošā ģenētiskā slimība baltās rases pārstāvju vidū. Amerikas Savienotajās Valstīs šī slimība rodas aptuveni 1 no 3300 baltās rases pārstāvju, 1 no 15 300 melnās rases pārstāvju un 1 no 32 000 aziātu rases pārstāvju. Uzlabojot ārstēšanu un palielinot paredzamo dzīves ilgumu, 40 % pacientu ir pieaugušie.

Aptuveni 3% baltās populācijas ir heterozigoti cistiskās fibrozes gēna nesēji, kas tiek mantots autosomāli recesīvā veidā. Gēns, kas ir atbildīgs par cistiskās fibrozes attīstību, ir lokalizēts 7. hromosomas garajā rokā (7q). Tas kodē membrānas proteīnu, ko sauc par cistiskās fibrozes transmembrānas regulatoru (CFTR). Visizplatītākā šī gēna mutācija ir deltaF508, un tās biežums ir aptuveni 70% pacientu ar cistisko fibrozi vidū. Šīs mutācijas rezultātā CFTR 508. pozīcijā tiek zaudēts viens aminoskābes atlikums - fenilalanīns. Atlikušos 30% veido vairāk nekā 1200 retāk sastopamas mutācijas. Lai gan precīza CFTR funkcija nav zināma, tiek uzskatīts, ka tas ir daļa no cAMP atkarīgā hlorīda kanāla, kas regulē nātrija un hlorīda transportēšanu caur šūnu membrānu. Heterozigotiem nesējiem var būt nelieli elektrolītu transporta traucējumi epitēlija šūnās, taču klīnisku izpausmju nav.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Cistiskās fibrozes simptomi

Jaundzimušo periodā cistisko fibrozi pavada zarnu nosprostojuma ( mekonija ileusa ) pazīmes, dažos gadījumos peritonīts, kas saistīts ar zarnu sienas perforāciju.

Mekonija ileuss, ko izraisa ileuma nosprostojums ar viskozu, biezu mekoniju, var būt agrākā izpausme un tiek novērots 15–20 % jaundzimušo ar cistisko fibrozi. Mekonija ileusu bieži pavada zarnu volvuluss, perforācija vai zarnu atrēzija, un, izņemot retus izņēmumus, vēlāk attīstās citi cistiskās fibrozes simptomi. Cistiskās fibrozes gadījumā var novērot arī vēlu mekonija pāreju un mekonija impakcijas sindromu (pārejoša zemas zarnas nosprostojuma forma, kas attīstās viena vai vairāku blīvu mekonija aizbāžņu veidošanās dēļ anālajā atverē vai resnajā zarnā).

Zīdaiņiem, kuriem nav novērotas mekonija ileusa pazīmes, slimības sākumam var būt raksturīga ilgāka sākotnējā ķermeņa masas atjaunošanās un nepietiekams svara pieaugums 4–6 nedēļu vecumā.

Bērniem, kurus mākslīgi baro ar sojas maisījumu vai govs pienu, olbaltumvielu uzsūkšanās traucējumu rezultātā var attīstīties hipoproteinēmija ar tūsku un anēmiju.

50% pacientu ar cistisko fibrozi pirmās slimības izpausmes ir plaušu izpausmes. Bieži sastopamas atkārtotas un hroniskas infekcijas, kas izpaužas kā klepus un sēkšana. Visvairāk traucējošais ir pastāvīgs klepus ar grūti atdalāmu krēpu, ko bieži pavada vemšana un miega traucējumi. Slimībai progresējot, rodas starpribu telpu ievilkšanās, palīgmuskuļu iesaistīšanās elpošanas aktā, mucveida krūškurvja forma, pirkstu saraušanās un cianoze. Augšējo elpceļu bojājumi parasti izpaužas kā deguna polipoze un hronisks vai atkārtots sinusīts. Pusaudžiem var būt aizkavēta fiziskā attīstība, vēla pubertātes sākšanās un samazināta tolerance pret fiziskajām aktivitātēm.

Aizkuņģa dziedzera nepietiekamība klīniski rodas 85–90 % bērnu, parasti agrīnā stadijā, un tai var būt progresējoša gaita. Klīniskās izpausmes ir bieža, bagātīga, taukaina vēdera izeja ar nepatīkamu smaku, vēdera uzpūšanās un aizkavēta fiziskā attīstība ar zemādas tauku samazināšanos un muskuļu masas samazināšanos, neskatoties uz normālu vai palielinātu apetīti. Taisnās zarnas prolapss novērojams 20 % bērnu līdz 1–2 gadu vecumam, kuri nesaņem ārstēšanu. Var pievienoties arī taukos šķīstošo vitamīnu deficīta izpausmes.

Pārmērīga svīšana karstā laikā vai drudža gadījumā var izraisīt hipotoniskas dehidratācijas un asinsrites kolapsa epizodes. Sausā klimatā zīdaiņiem var attīstīties hroniska vielmaiņas alkaloze. Sāls kristālu veidošanās un sāļa garša uz ādas ir raksturīga CF un padara diagnozi ļoti ticamu.

Pacientiem vecumā no 13 gadiem un vecākiem 17 % attīstās 1. tipa cukura diabēts, un 5–6 % attīstās multilobulāra biliārā ciroze ar barības vada varikozām vēnām un portālu hipertensiju. Hroniskas vai atkārtotas sāpes vēderā var būt saistītas ar invagināciju, peptisku čūlu, periapendiālu abscesu, pankreatītu, gastroezofageālu refluksu, ezofagītu, žultspūšļa slimību vai daļēju zarnu nosprostojumu patoloģiski viskozu un biezu izkārnījumu dēļ. Cistiskās fibrozes komplikācijas ir arī osteopēnija/osteoporoze un intermitējoša artralģija/artrīts.

Cistiskās fibrozes plaušu izpausmes

Parasti plaušām dzimšanas brīdī ir normāla histoloģiskā struktūra. Plaušu bojājumus ierosina difūza maza kalibra bronhu obstrukcija ar patoloģiski biezu un viskozu sekrēciju. Bronhiolīts un elpceļu bloķēšana ar mukopulentiem aizbāžņiem attīstās sekundāri obstrukcijas un infekcijas rezultātā. Bronhu izmaiņas ir biežākas nekā parenhimatozi bojājumi. Emfizēma nav īpaši izteikta. Procesam progresējot plaušās, bronhu siena sabiezē; elpceļi piepildās ar strutainu, viskozu sekrēciju; parādās atelektāzes zonas; palielinās hilārie limfmezgli. Hroniska hipoksēmija izraisa plaušu artēriju muskuļu slāņa hipertrofiju, plaušu hipertensiju un labā kambara hipertrofiju. Lielākā daļa izmaiņu plaušās var būt iekaisuma rezultāts, kas attīstās sekundāri neitrofilu izdalītu proteolītisko enzīmu dēļ elpceļos. Bronhoalveolārais skalošanas šķidrums satur lielu neitrofilu skaitu un paaugstinātu brīvās neitrofilo elastāzes, DNS un interleikīna-8 koncentrāciju jau ļoti agrā vecumā.

Hroniska plaušu slimība attīstās gandrīz visiem pacientiem un izraisa periodiskus paasinājumus ar infekciozu iekaisumu un progresējošu plaušu funkciju pasliktināšanos. Agrīnās stadijās galvenais no elpceļiem izolētais patogēns ir Staphylococcus aureus, bet slimībai progresējot, visbiežāk tiek izolēta Pseudomonas aeruginosa. Pseudomonas mikoīdais variants tiek novērots tikai cistiskās fibrozes gadījumā. Kolonizācija ar Burkholderia cepacia notiek aptuveni 7% pieaugušo pacientu un var būt saistīta ar strauju plaušu funkciju pasliktināšanos.

Cistiskās fibrozes klasifikācija

Pastāv 3 cistiskās fibrozes formas:

• jaukts (75–80%);
• galvenokārt plaušu (15–20%);
• galvenokārt zarnu traktā (5%).

Daži autori izšķir arī aknu formu, kam raksturīga ciroze, portāla hipertensija un ascīts, izolēts elektrolīts (pseido-Bartera sindroms), mekonija ileuss, netipiskas un latentas cistiskās fibrozes formas.

Procesa fāze un aktivitāte:

• remisijas fāze:
  • zema aktivitāte;
  • vidējā aktivitāte;
• saasināšanās fāze:
  • bronhīts;
  • pneimonija.

Gandrīz visi eksokrīnie dziedzeri ir skarti dažādās pakāpēs un izplatībā. Dziedzeri var:

• var attīstīties to izvadkanālu lūmena aizsprostojums ar viskozu vai biezu eozinofilu materiālu (aizkuņģa dziedzeris, zarnu dziedzeri, intrahepatiskie žultsvadi, žultspūslis, submandibulāri dziedzeri);
• tiek konstatētas histoloģiskas izmaiņas un sekrēciju hiperprodukcija (traheobronhiālie un Brunnera dziedzeri);
• histoloģiskas izmaiņas nebūs, bet būs palielināta nātrija un hlora sekrēcija (sviedru, pieauss dziedzera un mazo siekalu dziedzeru).

Neauglība rodas 98 % pieaugušu vīriešu sekundāri sēklas vadīšanas nepietiekamas attīstības vai citu obstruktīvas azoospermijas formu dēļ. Sievietēm auglība ir samazināta biezu dzemdes kakla sekrētu veidošanās dēļ, lai gan daudzas sievietes ar cistisko fibrozi grūtniecību pārnes līdz noteiktam laikam. Vienlaikus palielinās mātes komplikāciju un priekšlaicīgu dzemdību biežums.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Cistiskās fibrozes diagnoze

Diagnozi ierosina raksturīgās klīniskās pazīmes, un to apstiprina sviedru testi vai divu zināmu mutāciju identificēšana, kas ir atbildīgas par cistisko fibrozi. Diagnoze parasti tiek apstiprināta pirmajā dzīves gadā vai dzīves sākumā, bet aptuveni 10% pacientu diagnoze netiek noteikta līdz pusaudža vai jaunības vecumam.

Vienīgais uzticamais sviedru tests ir kvantitatīvais pilokarpīna elektroforēzes tests: pilokarpīns stimulē lokālu svīšanu; tiek mērīts sviedru šķidruma daudzums un noteikta hlorīdu koncentrācija tajā. Pacientiem ar tipiskām klīniskām izpausmēm vai cistiskās fibrozes ģimenes anamnēzi hlorīdu koncentrācija sviedru šķidrumā, kas pārsniedz 60 mEq/l, apstiprina diagnozi. Bērniem pirmajā dzīves gadā hlorīdu koncentrācija, kas pārsniedz 30 mEq/l, norāda uz augstu cistiskās fibrozes varbūtību. Viltus negatīvi rezultāti ir reti (apmēram 1:1000 pacientu ar cistisko fibrozi hlorīdu saturs sviedru šķidrumā ir mazāks par 50 mEq/l), bet tos var novērot tūskas un hipoproteinēmijas klātbūtnē vai ar nepietiekamu sviedru šķidruma daudzumu. Viltus pozitīvi rezultāti parasti ir tehnisku kļūdu rezultāts. Pārejoša hlora koncentrācijas sviedros palielināšanās var rasties psihosociālas deprivācijas (bērnu vardarbības, hipoaprūpes) dēļ un pacientiem ar nervu anoreksiju. Lai gan rezultāti ir ticami, sākot no otrās dzīves dienas, pietiekamu parauga tilpumu (vairāk nekā 75 mg uz filtrpapīra vai vairāk nekā 15 µl kapilārajā mēģenē) var būt grūti iegūt pirms bērna 3–4 nedēļu vecuma. Neskatoties uz to, ka hlora koncentrācija sviedros nedaudz palielinās līdz ar vecumu, tests pieaugušajiem joprojām ir uzticams.

Nelielai daļai pacientu ir tā sauktā atipiskā cistiskā fibroze, kas izpaužas kā hronisks bronhīts ar persistējošu Pseudomonas, normālu aizkuņģa dziedzera darbību un normālu vai augšējo normas sviedru hlorīdu līmeni. Normāla aizkuņģa dziedzera darbība tiek novērota pacientiem ar 1 vai 2 "vieglām" cistiskās fibrozes gēna mutācijām, savukārt aizkuņģa dziedzera nepietiekamība attīstās tikai pacientiem ar 2 "smagām" mutācijām. Gēnu diagnostika ir indicēta pacientiem ar cistiskās fibrozes klīnisko ainu ar normālu vai augšējo normas sviedru hlorīdu līmeni.

Pacientiem ar vienu vai vairākām cistiskās fibrozes tipiskām fenotipiskām pazīmēm vai cistiskās fibrozes klātbūtnē brāļiem un māsām diagnozi var apstiprināt arī, identificējot 2 zināmas mutācijas cistiskās fibrozes gēnā.

Pacientiem ar cistisko fibrozi degunā var konstatēt paaugstinātu transepitēlija potenciāla starpību, ko izraisa palielināta nātrija reabsorbcija epitēlijā, kas ir relatīvi necaurlaidīgs hlorīdam. Šī atradne var būt diagnostiski nozīmīga, ja hlorīdu koncentrācija sviedros ir normāla vai sasniedz normas augšējo robežu un ja cistiskās fibrozes gēnā nav identificētas divas mutācijas.

Zīdaiņiem ar cistisko fibrozi ir paaugstināta imūnreaktīvā tripsīna koncentrācija serumā. Šī enzīma koncentrācijas noteikšana kombinācijā ar gēnu diagnostiku un sviedru testēšanu ir pamatā jaundzimušo skrīninga programmām, ko veic daudzās pasaules valstīs.

Pāriem, kuros abi partneri ir cistiskās fibrozes nesēji (parasti tiek atklāta dzimšanas brīdī vai pirmsdzemdību vai pirmsdzemdību skrīninga programmu laikā), var veikt gēnu testēšanu, lai veiktu preimplantācijas vai pirmsdzemdību diagnostiku. Tagad Amerikas Savienotajās Valstīs ir ieteicams regulāri veikt cistiskās fibrozes gēnu nesēju skrīningu kā daļu no pirmsdzemdību vai pirmsdzemdību dzemdību programmām. Arī augļa ultrasonogrāfijā var būt redzamas ehogēna (hiperehogēna) zarnu forma, kas norāda uz paaugstinātu cistiskās fibrozes risku; šādos gadījumos jāpiedāvā gēnu testēšana.

Pacientiem ar aizkuņģa dziedzera mazspēju divpadsmitpirkstu zarnas saturs ir patoloģiski viskozs, ar enzīmu aktivitātes trūkumu vai ievērojamu samazināšanos un samazinātu HCO3 koncentrāciju; tripsīna un himotripsīna izkārnījumos nav vai to daudzums ir ievērojami samazināts. Sekretīna-pankreozimīna stimulācijas tests ir zelta standarts aizkuņģa dziedzera eksokrīnās funkcijas novērtēšanai; tomēr tas ir invazīvs, tehniski sarežģīts tests. Neinvazīvs, netiešs aizkuņģa dziedzera funkcijas novērtējums tiek panākts, mērot 72 stundu laikā izkārnījumu tauku izdalīšanos vai nosakot cilvēka aizkuņģa dziedzera elastāzes koncentrāciju izkārnījumos. Pēdējais tests ir uzticams pat eksogēnu aizkuņģa dziedzera enzīmu klātbūtnē. Apmēram 40% gados vecāku pacientu ar cistisko fibrozi attīstās glikozes tolerances traucējumi, kas raksturīgi cukura diabētam; glikozes tolerances traucējumi attīstās samazinātas vai aizkavētas insulīna sekrēcijas dēļ, un insulīnatkarīgs cukura diabēts attīstās 17% gadījumu.

Rentgenogrammā krūškurvja rentgenogrammā un augstas izšķirtspējas datortomogrāfijā agrīnās stadijās var konstatēt bronhu sieniņas hiperinflāciju un sabiezēšanu. Vēlāk parādās infiltrācijas, atelektāzes un hilāru limfmezglu reakcijas zonas. Slimībai progresējot, attīstās segmentāla vai lobāra atelektāze, cistu veidošanās, bronhektāze un plaušu artērijas un labā kambara palielināšanās. Raksturīgi ir sazarojoši un pirkstiem līdzīgi necaurredzamības veidojumi, kas atspoguļo gļotu uzkrāšanos paplašinātajos bronhos. Gandrīz visos gadījumos radiogrāfija un datortomogrāfija uzrāda deguna blakusdobumu necaurredzamību.

Plaušu funkcionālie testi atklāj hipoksēmiju; samazinātu forsēto vitālo kapacitāti (FVC), forsēto izelpas tilpumu 1 sekundē (FEV1), vidējo izelpas plūsmas ātrumu no 25 līdz 75% (MEF25-75), FEV1/FVC attiecību - Tifenau indeksu; palielinātu plaušu atlikušo tilpumu (RVL) un atlikušā tilpuma attiecību pret kopējo plaušu tilpumu. 50% pacientu novēro atgriezeniskas elpceļu obstrukcijas pazīmes - funkcionālo rādītāju uzlabošanos pēc bronhodilatatora aerosola ieelpošanas.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Kāda ir cistiskās fibrozes prognoze?

Cistisko fibrozi un tās klīnisko gaitu lielā mērā nosaka plaušu bojājumu apmērs. Šie bojājumi ir neatgriezeniski, izraisot novājināšanu un galu galā nāvi, parasti elpošanas mazspējas un plaušu sirds kombinācijas dēļ. Prognoze pēdējo 50 gadu laikā ir ievērojami uzlabojusies, galvenokārt pateicoties agresīvai ārstēšanai, pirms rodas neatgriezeniski plaušu bojājumi. Vidējais paredzamais dzīves ilgums Amerikas Savienotajās Valstīs ir 35 gadi. Pacientiem bez aizkuņģa dziedzera mazspējas paredzamais dzīves ilgums ir ilgāks. Sieviešu dzimums, agrīna kolonizācija ar mukoīdām Pseudomonas baktērijām, plaušu iesaistīšanās konsultēšanās laikā, smēķēšana un elpceļu hiperreaktivitāte ir saistīta ar nedaudz sliktāku prognozi. Pēc vecuma un dzimuma koriģēts FEV1 ir labākais mirstības prognozētājs.