"Viena molekula divu vietā": Tongkat Ali ražo divkāršas darbības podagras zāļu prototipu

Zinātnieki ir izgudrojuši retu lietu podagras terapijai: vienu molekulu, kas gan samazina urīnskābes līmeni, gan mazina locītavu iekaisumu. Pētnieki nesāka no nulles — sākumpunkts bija dabiska Eurycoma longifolia auga (pazīstama arī kā “tongkat ali”) sastāvdaļa. Pēc fenotipiskās skrīninga un daudzpakāpju struktūras optimizācijas komanda sintezēja 64 atvasinājumus un ieguva 32. kandidātu, kas preklīniskajos modeļos uzrādīja efektivitāti labāko zāļu līmenī, bet ar labvēlīgāku drošības profilu. Raksts tika publicēts žurnālā Nature Communications 2025. gada 12. augustā.

Pētījuma pamatojums

Tiek lēsts, ka 2020. gadā podagra skāra ~56 miljonus cilvēku visā pasaulē; izplatība un saslimstība pēdējās desmitgadēs ir pieaugusi. Slimība biežāk sastopama vīriešiem un vecāka gadagājuma cilvēkiem, un tā ir cieši saistīta ar vielmaiņas komorbiditātēm.

• Galvenā bioloģija: NLRP3 → IL-1β. Uzbrukumu izraisa mononātrija urāta kristāli locītavā: tie aktivizē NLRP3 inflammasomu, kas noved pie IL-1β izdalīšanās un spēcīga neitrofilo iekaisumu. Tādēļ NLRP3 ir viens no galvenajiem pretiekaisuma mērķiem podagras gadījumā.
• Mūsdienās ir divas terapijas līnijas. (1) Ilgstoša urīnskābes līmeņa samazināšana: ksantīna oksidāzes inhibitori (alopurinols, febuksostats) un urikozūriskie līdzekļi (URAT1 inhibitori utt.). (2) Lēkmju mazināšana: NPL, kolhicīns, GCS; ACR-2020 iesaka “ārstēt līdz mērķa līmenim” <6 mg/dl. Taču bieži vien vienlaikus ir nepieciešamas vairākas zāles.
• Kāpēc urikozūrija ir svarīga. Lielākā daļa urātu pēc glomerulārās filtrācijas tiek reabsorbēti proksimālajos kanāliņos – galvenokārt caur URAT1 un GLUT9 transportētājiem; iesaistīti arī OAT4, ABCG2 u.c. Šo ceļu bloķēšana palielina urātu izdalīšanos.
• Esošo līdzekļu ierobežojumi. Urikozuriskajam lesinuradam bija no devas atkarīgas nieru blakusparādības; zāles galu galā tika izņemtas no ASV (2019. gadā) un ES (2020. gadā) tirgus. Febuksostata gadījumā pēc brīdinošām pazīmēm vecākos pētījumos jaunākajā FAST pētījumā netika konstatēta kopējās mirstības palielināšanās, salīdzinot ar alopurinolu, — debates par drošības profilu turpinās.
• Loģika "divi mērķi vienā molekulā". Ideāls ir līdzeklis, kas vienlaikus pazemina urātu līmeni (izmantojot URAT1/GLUT9/OAT4) un mazina iekaisumu (izmantojot NLRP3). Tas varētu samazināt polifarmāciju un zāļu mijiedarbību. Līdz šim šādi "polifarmakoloģiski" kandidāti ir bijuši reti.
• Kāpēc Eurycoma longifolia (Tongkat Ali)? Šis augs ir pazīstams ar savu daudzveidīgo farmakoloģisko aktivitāti; podagras gadījumā tas ir aprakstīts kā tāds, kam piemīt urātu līmeni pazeminoša iedarbība dzīvniekiem un kas ar atsevišķām sastāvdaļām kavē urātu transportu (URAT1) – labs "dabisko skeletu" avots dizainam.
• Ko piebilst pašreizējais darbs. Žurnāla Nature Communications (2025. gada 12. augustā) autori izmantoja β-karbolīn-1-propionskābi no E. longifolia un, izmantojot fenotipisko skrīningu/strukturālo optimizāciju, izveidoja 64 atvasinājumus. Galvenais kandidāts, savienojums 32, uzrādīja urīnskābes līmeņa samazināšanos pelēm (līdzīgi kā febuksostats, labāk nekā lesinurads/benzbromarons) un NLRP3 atkarīga iekaisuma nomākšanu akūta artrīta modelī — tas ir, tieši vēlamais "duālais mehānisms".

Ko viņi izdarīja?

Autori paņēma β-karbolīn-1-propionskābi no E. longifolia un izstrādāja atvasinājumu sēriju ar "divkāršu" farmakoforu: vienlaikus iedarbojoties uz urīnskābes transportētājiem nierēs (lai paātrinātu tās izdalīšanos) un NLRP3 inflammasomu (galveno podagras iekaisuma izraisītāju). Rezultātā savienojums 32 kļuva par līderi: tas nomāc urātu reabsorbciju caur URAT1, GLUT9 un OAT4 (t.i., tas darbojas kā spēcīgs urikozūrisks līdzeklis) un vienlaikus kavē NLRP3 aktivāciju, samazinot IL-1β, galvenā sāpīgas lēkmes "mediatora", izdalīšanos.

Rezultāti modeļos

• Peļu hiperurikēmijas modeļos kandidāts samazināja urīnskābes līmeni līdzīgi kā febuksostats un ievērojami labāk nekā lesinurads un benzbromarons; tomēr testos ar atsevišķiem mērķiem URAT1 IC₅₀ vērtība “32” bija puse no lesinurada koncentrācijas (3,81 pret 6,88 μM).
• Žurku modelī ar akūtu podagras artrītu zāles samazināja NLRP3 mediēto iekaisumu.
• Drošība: negatīvi hERG kardiotoksicitātes testi, perorāla biopieejamība žurkām ~53%, tolerance pret devām, kas pārsniedz 1000 mg/kg, pelēm un nav orgānu bojājumu, ilgstoši lietojot lielas devas. Tas ir labāk nekā kontroles zālēm, par kurām zināms, ka tām ir problemātisks profils.

Kāpēc tas ir svarīgi?

Mūsdienu podagras terapija parasti ir sadalīta divos virzienos:

1. Ilgstoša urīnskābes līmeņa pazemināšana (ksantīna oksidāzes inhibitori, piemēram, alopurinols vai febuksostats, un urikozūriskie līdzekļi, piemēram, URAT1 inhibitori).
2. Uzbrukumu mazināšana (NPL, kolhicīns, steroīdi).

Taču klasiskajām zālēm ir savas negatīvās puses: febuksostatam un alopurinolam ir blakusparādības, un tie ir vāji akūtu lēkmju gadījumā; lesinuradā bija brīdinājumi par nefrotoksicitāti, tāpēc tas galu galā tika izņemts no dažiem tirgiem. Tātad viena molekula, kas vienlaikus izvada urātus un bloķē NLRP3 iekaisuma kaskādi, ir potenciāls veids, kā samazināt polifarmāciju, zāļu mijiedarbību un toksicitāti.

Nedaudz konteksta: kādi ir šie mērķi?

• URAT1/GLUT9/OAT4 ir galvenie transporta proteīni, kas atbild par urīnskābes reabsorbciju nierēs; to blokāde palielina urātu izdalīšanos.
• NLRP3 inflammasoma ir intracelulārs “signālmezgls”, kas, saskaroties ar mononātrija urāta kristāliem, izraisa iekaisuma kaskādi un IL-1β izdalīšanos; tas padara podagras lēkmi tik spēcīgu.

Ierobežojumi un kas tālāk

Ir svarīgi uzsvērt, ka visi rezultāti joprojām ir preklīniski (pelēm un žurkām). Panesamība un efektivitāte cilvēkiem vēl nav pārbaudīta I–III fāzes klīniskajos pētījumos, tostarp jānovērtē ietekme uz nierēm un sirds un asinsvadu slimību riskiem pacientiem ar komorbiditāti, kas ir bieži sastopama podagras gadījumā. Neskatoties uz to, darbs nosaka jaunu stratēģiju – racionāli izstrādātu polifarmakoloģiju, kuras pamatā ir dabiskie skeleti – un pievieno “portfelim” daudzsološu kandidātu tālākai attīstībai.

Avots: Nature Communications, 2025. gada 12. augusts: Daudzmērķu pretpodagras līdzekļu atklāšana no Eurycoma longifolia Jack, izmantojot fenotipisko skrīningu un strukturālo optimizāciju.