Nanoķermeņi pret plaušu vēzi: ķīmijterapijas piegāde tieši audzējam

Signālu pārraides un mērķterapijas (Signal Transdukcija un Mērķterapija ) ietvaros tika prezentēta platforma mērķterapijai plaušu adenokarcinomas (LUAD) ārstēšanā: pētnieki izveidoja nanoķermeņus A5 pret proteīnu CD155 (PVR), kas LUAD gadījumā ir pārmērīgi ekspresēts un ir saistīts ar sliktāku prognozi. A5 ne tikai stingri "pielīp" pie CD155 (Kd ≈ 0,23 nM), bet arī kavē audzēja šūnu migrāciju, un, kombinējot ar liposomām ar doksorubicīnu, tas 2-3 reizes palielina uzņemšanu un citotoksicitāti pret CD155 pozitīvām šūnām. Peles modeļos un plaušu audzēja organoīdu ksenotransplantātos šāds konjugāts palēnina augšanu un precīzāk sasniedz mērķi.

Pētījuma pamatojums

Plaušu adenokarcinoma (LUAD) ir visizplatītākais plaušu vēža apakštips un viens no galvenajiem ar vēzi saistīto nāves gadījumu cēloņiem. Pat "mērķu un imunoterapijas laikmetā" ievērojamai daļai pacientu nav vadošo mutāciju, lietojot pieejamās zāles, un tiem, kuriem tādas ir, ātri attīstās rezistence. PD-1/PD-L1 imunoterapija ir uzlabojusi rezultātus, taču tikai mazākums reaģē, bieži vien uz īsu laiku. Tāpēc priekšplānā izvirzās jauni mērķi, kas vienlaikus novērš audzēja invazivitāti un imūnsistēmas apiešanu.

CD155 (pazīstams arī kā PVR/Necl-5) ir imūnglobulīnu superģimenes molekula, ko LUAD audzēja šūnas bieži pārmērīgi ekspresē. CD155 ir divējāda “loma”. No vienas puses, tas ir imūnsistēmas kontakta centrs: tas saistās ar inhibējošajiem receptoriem TIGIT un CD96 uz T un NK šūnām (tos kavējot) un kostimulatoru CD226 (tos aktivizējot). Ar CD155 pārpalikumu līdzsvars nobīdās imūnsistēmas bremzes virzienā, kas palīdz audzējam izvairīties no uzraudzības. No otras puses, CD155 ir iesaistīts adhēzijā un migrācijā: caur fokālajiem kontaktiem (FAK/PXN) un citoskeletu tas uzlabo šūnu kustīgumu un invāziju, kas klīniski ir saistīts ar sliktāku prognozi.

Ņemot vērā iepriekš minēto, loģiska ir "dubultā trieciena" ideja: izmantot CD155 gan kā adresi citostatisko līdzekļu piegādei, gan kā sviru migrācijas/invāzijas vājināšanai. Klasiskās monoklonālās antivielas ne vienmēr tiek galā ar mērķēšanu: tās ir lielas, sliktāk iekļūst blīvos audzēja audos un ir dārgākas ražošanā. Nanoķermeņi (VHH) - kamieļu viendomēna antivielas - ir mazāka izmēra (~15 kDa), stabilāki, vienkāršāk konstruējami, vieglāk savienojami ar nesējiem (liposomām, nanodaļiņām) un labāk difundējami audzējā. Tos var "iestādīt" uz liposomas virsmas kopā ar doksorubicīnu vai citu "kravu", palielinot CD155-high uztveršanu šūnās.

Ir arī trūkumi, kas jāņem vērā tulkošanā: CD155 ir atrodams arī normālos audos (nepieciešama rūpīga toksikoloģija un novērtējums ārpus mērķa), nanoķermeņa īsais pussabrukšanas periods prasa tā darbības pagarināšanu (piemēram, saistīšanās ar albumīnu/PEG modifikācija), un kombinācija ar imunoterapiju (anti-PD-1/anti-TIGIT) ir jāpārbauda attiecībā uz saderību un sinerģiju. Tomēr, ja CD155 apkarošana nodrošina labāku zāļu uzkrāšanos audzējā un vienlaikus grauj migrācijas kaskādes (caur paksillīnu/fokāliem kontaktiem), tas dos reālu iespēju uzlabot LUAD kontroli vietās, kur tradicionālās shēmas jau ir izsmeltas.

Ko viņi izdarīja?

• Tika atlasītas un raksturotas anti-CD155 nanodaļiņas A5 (VHH, ~15 kDa) ar pikomolāru afinitāti pret plaušu audzēja šūnām.
• Tika konstatēts, ka A5-CD155 kontakts “pārrauj” fokālos kontaktus: paksillīna (PXN) līmenis samazinās, kā rezultātā šūnu migrācija samazinās par >50%.
• Mēs salikām A5-liposomas ar doksorubicīnu (A5-LNP-DOX) un salīdzinājām tās ar nemarķētām liposomām un brīvo A5.
• Efektivitāte tika pārbaudīta in vitro (A549/CD155high) un in vivo: ortotopiskā plaušu vēža modeļos un ksenotransplantātos no pacientiem iegūtiem organoīdiem (LCO).

Galvenie rezultāti

• Saistīšanās: A5 ir cieši saistīts ar CD155 pozitīvām šūnām; komplekss ir stabils, pateicoties hidrofobajām un ūdeņraža saitēm CDR. (Kd ≈ 0,23 nM).
• Antimigrācijas efekts: fokālās adhēzijas kaskādes nomākšana ar PXN palīdzību → migrācijas samazinājums par >50%.
• Zāļu piegāde: A5-LNP-DOX nodrošina 2–3 reizes lielāku šūnu uzņemšanu un citotoksicitāti A549 liposomās, salīdzinot ar kontroles liposomām.
• Dzīvnieku terapija: izteikta augšanas inhibīcija ortotopiskā plaušu vēža un organoīdu ksenotransplantātu gadījumā; pastiprināta apoptoze (aktīvā kaspāze-3), samazināta audzēja audu proporcija histoloģijā.

Kāpēc CD155 mērķis ir svarīgs

CD155 plaušās ir ne tikai "imūnsistēmas pedālis" (mijiedarbojas ar CD226/TIGIT/CD96), bet arī piedalās audzēja šūnu adhēzijā un kustībā. Klīniskajos datos CD155-PXN ass korelē ar izdzīvošanu: augsts abu olbaltumvielu līmenis ir saistīts ar sliktāku prognozi pacientiem ar LUAS. Tas padara CD155 par divējādu mērķi: zāļu piegādei un invazivitātes mazināšanai.

• Fakts no biobankām un TMA:
  • CD155 un PXN ekspresija paraugos ir apvienota;
  • augsts PXN — īsāka kopējā dzīvildze;
  • Augsta CD155 + augsta PXN līmeņa kombinācija - sliktākā izdzīvošanas prognoze.

Kāpēc nanoķermeņi ir labi onkoloģijai?

• Izmērs ~1/10 no normāla IgG → labāka iekļūšana audzējā.
• Termiskā stabilitāte, šķīdība, modulāra montāža nesējiem (liposomām/nanodaļiņām).
• Ražošana mikrobu sistēmās → lētāka un mērogojamāka nekā klasiskās antivielas.
• Nanoķermenēm jau ir klīnisks precedents (kaplacizumabs), kas vienkāršo ceļu uz translāciju onkoloģijā.

Piegādes informācija: kā A5 “pārnēsā” doksorubicīnu

• A5-LNP-DOX specifiski saistās ar CD155 uz audzēja šūnu virsmas, mērķējot uz liposomu endocitozes veikšanai.
• A549/CD155augstas koncentrācijas kultūrā tas izraisa 2–3 reizes lielāku intracelulāro uzkrāšanos un šūnu nāvi.
• Plaušu ortotopiskos ksenotransplantātos un LCO ksenotransplantātos zāles samazina audzēja masu/tilpumu vairāk nekā nekonjugēti analogi, palielinot apoptozi (kaspāzes-3+ šūnas).

Ko tas nozīmē "praksē"?

• Potenciāli indicēts nākotnē: LUAD CD155-augsts (ar vienlaicīgu augstu PXN - augstākā riska grupa).
• Lietošana: kā mērķtiecīga “ķīmija” (A5-LNP-DOX) un kā migrācijas bloķējošs līdzeklis (CD155-PXN ass bloķēšana).
• Kur tas varētu "iestrēgt": šķīstošās CD155 izoformas teorētiski varētu "pārtvert" A5, bet testētajās līnijās dominēja membrānas variants CD155α; β/γ bija minimāli.

Ierobežojumi un atklāti jautājumi

• Šis ir preklīniskais darbs: šūnu modeļi, peles, individuālas organoīdu līnijas (pacientu mainīgums vēl nav aptverts).
• Ir nepieciešama farmakoloģiskā drošība, toksikoloģija, farmakokinētika un salīdzinājums ar esošajām anti-CD155 metodēm (tostarp imunoterapiju).
• Saderības pārbaude ar imūnsistēmas zālēm (anti-TIGIT/PD-1) un dozēšanas režīmiem, lai panāktu labāku sinerģiju.

Kāpēc ziņas ir svarīgas?

Komanda pierāda, ka CD155 ir ne tikai “imūnā adrese”, bet arī ērts “rīks” precīzai citostatisko līdzekļu piegādei ar mehānisku priekšrocību: vienlaicīgu migrācijas pārtraukšanu caur PXN. Ja rezultāts tiek atkārtots plašākos organoīdu paneļos un GLP toksikoloģijā, augstas CD155 koncentrācijas LUAD varētu nodrošināt jaunu mērķa konjugātu klasi, kas ir kompakti, iekļūstoši un rentabli ražošanā.

Avots: Noh K. et al. CD155 mērķtiecīga iedarbība plaušu adenokarcinomas gadījumā: uz A5 nanoķermeņiem balstīta terapija precīzai ārstēšanai un uzlabotai zāļu piegādei. Signāla pārraide un mērķtiecīga terapija (publicēts 2025. gada 10. jūlijā). DOI: 10.1038/s41392-025-02301-z.