Ozempiskā ietekme uz smadzenēm? Semaglutīds un tirzepatīds saistīti ar zemāku demences un išēmiska insulta risku

Jauns kohortas pētījums žurnālā JAMA Network Open piešķir vēl vienu diskusiju slāni GLP-1RA zāļu (semaglutīda un tirzepatīda) "negaidītajiem ieguvumiem". ASV elektronisko veselības ierakstu analīze atklāja, ka cilvēkiem ar 2. tipa cukura diabētu un aptaukošanos, kuri sāka lietot semaglutīdu/tirzepatīdu, bija mazāks demences, išēmiska insulta un visu iemeslu izraisītas nāves risks nekā līdzīgiem pacientiem, kuri lietoja citus pretdiabēta līdzekļus. Šī ir saistība, nevis cēloņsakarības pierādījums, taču signāls ir pārliecinošs un atbilst neirovaskulārās aizsardzības bioloģiskajiem mehānismiem.

Pētījuma pamatojums

2. tipa cukura diabēts un aptaukošanās palielina vaskulārās demences un išēmiska insulta risku: hronisks iekaisums, smadzeņu rezistence pret insulīnu, dislipidēmija, hipertensija un mikrocirkulācijas bojājumi to veicina. Pat ar labu cukura līmeņa kontroli dažiem pacientiem joprojām ir augsts neirovaskulārais risks, tāpēc uzmanība tiek pievērsta terapijām, kas vienlaikus uzlabo vielmaiņu un ķermeņa svaru un var ietekmēt asinsvadu un neiroiekaisuma saikni.

GLP-1 receptoru agonisti (GLP-1RA) – un jo īpaši semaglutīds, bet arī tirzepatīds (divkāršs GIP/GLP-1 agonists) – pēdējo gadu laikā ir uzrādījuši lielu ietekmi uz svara zudumu, glikēmiju un virkni sirds un asinsvadu riska faktoru. To iespējamajam "neirovaskulārajam ieguvumam" ir bioloģiska loģika: dzīvnieku modeļos GLP-1 signālu aktivizēšana samazina neiroiekaisumu, uzlabo endotēlija funkciju, ietekmē amiloīda-tau patoloģiju un asinsvadu gultnē ietekmē reaktivitāti un trombozes jutību. Klīniski tas var izpausties kā mazāk insultu un kognitīvo spēju pasliktināšanās, taču šādiem atklājumiem ir nepieciešami dati par cilvēkiem.

Līdz nesenam laikam dati par cilvēkiem bija nevienmērīgi: mazi kohortas paraugi, īss novērošanas periods, neviendabīgi galapunkti. Novērojumu salīdzinājumus sarežģī indikāciju sajaukšana un "veselīga lietotāja efekts": cilvēki, kas saņem mūsdienīgas zāles, bieži vien atšķiras aprūpes pieejamības, motivācijas un vienlaicīgas terapijas ziņā. Mūsdienu EHR platformas un noslieces punktu salīdzināšana samazina šos sajaukšanas faktorus, bet pilnībā tos neizslēdz, tāpēc jebkuri signāli no kohortām jāinterpretē kā asociācijas, nevis pierādīta cēloņsakarība.

Ņemot vērā iepriekš minēto, plašs uz elektronisko veselības ierakstu (EVK) balstīts pētījums ir solis ceļā uz praktiska jautājuma atbildi: vai semaglutīda/tirzepatīda terapijas uzsākšana cilvēkiem ar 2. tipa cukura diabētu un aptaukošanos ir saistīta ar zemāku demences, išēmiska insulta un nāves risku, salīdzinot ar alternatīvām antidiabēta shēmām? Pat ar pozitīvu saistību nākamais nepieciešamais solis ir randomizēti vai vismaz pragmatiski pētījumi ar kognitīvajiem un asinsvadu rezultātiem, lai saprastu, cik liela daļa efekta ir saistīta ar svara zudumu un riska faktoru uzlabošanos, un cik liela daļa ir saistīta ar klases tiešo ietekmi uz smadzenēm un asinsvadiem.

Vissvarīgākais divās rindās

• Izlase: 60 860 pieaugušie (pēc 1:1 salīdzināšanas; vidējais vecums ~58 gadi, 50 % sieviešu) no TriNetX tīkla; novēroti līdz 7 gadiem.
• Rezultāti: zemāks demences (HR 0,63; 95 % TI 0,50–0,81), išēmiska insulta (HR 0,81; 0,70–0,93) un nāves jebkura cēloņa dēļ (HR 0,70; 0,63–0,78) risks. Ietekme ir izteiktāka cilvēkiem vecumā ≥60 gadi, sievietēm un ar ĶMI 30–40.

Kas un kā tika pētīts

Pētījums ir retrospektīvs, izmantojot EHR datus (TriNetX, 2017. gada decembris–2024. gada jūnijs). Tika salīdzinātas divas grupas:

• GLP-1RA: semaglutīds vai tirzepatīds;
• Citi pretdiabēta līdzekļi: metformīns, sulfonilurīnviela, DPP-4 inhibitori, SGLT2, tiazolidīndioni, α-glikozidāze.

Mēs izmantojām noslieces rādītāja saskaņošanu, lai pielāgotu sākotnējos raksturlielumus, un Koksa proporcionālā riska modeļus, lai aprēķinātu HR šādiem iznākumiem: demence, Parkinsona slimība, ICI, išēmisks insults, intracerebrāla asiņošana un kopējā mirstība.

Kas ir mainījies – skaitļos

• Demence: HR 0,63 (relatīvais risks −37%).
• Išēmisks insults: HR 0,81 (−19%).
• Nāve jebkura iemesla dēļ: HR 0,70 (−30%).
• Apakšgrupas: vislielākais ieguvums ≥60 gadu vecumā, sievietes, ĶMI 30–40.

Kas netika atrasts

• Parkinsona slimība - nav būtisku atšķirību.
• Hemorāģiskais insults — arī bez atšķirībām.
  Šīs nianses uzsver arī JAMA redakcijas apkopojums.

Kā tas varētu darboties (mehāniskas norādes)

• Pretiekaisuma iedarbība centrālajā nervu sistēmā un asinsvados, neiroiekaisuma mazināšana.
• Uzlabota endotēlija funkcija un vielmaiņas kontrole (glikoze, svars, asinsspiediens) → mazāks asinsvadu risks.
• Iespējamā GLP-1 signalizācijas tiešā ietekme uz smadzenēm.
  Hipotēzes atbilst preses relīzes un pievienoto materiālu secinājumiem.

Ko tas nozīmē pacientam un ārstam?

• Cilvēkiem ar 2. tipa cukura diabētu + aptaukošanos semaglutīda/tirzepatīda terapija var ne tikai palīdzēt samazināt cukura līmeni un svaru, bet arī būt saistīta ar labākiem neirovaskulāriem rezultātiem.
• Tas nepierāda cēloņsakarību: nenovēroti faktori (dzīvesveids, piekļuve aprūpei, blakusslimības) varēja ietekmēt ārstēšanas izvēli. Lēmumi par ārstēšanu paliek individuāli un balstās uz klīniskām indikācijām.

Ierobežojumi, kas jāpatur prātā

• Novērojumu dizains → atlikušā sajaukšana ir neizbēgama pat saskaņošanas gadījumā.
• Pamatojoties uz EHR kodiem: iespējamās notikumu klasifikācijas kļūdas.
• Nav devas/ilguma randomizācijas un stingras vienlaicīgi lietojamo zāļu kontroles.
• Nepieciešami randomizēti kontrolēti pētījumi (RCT) un prospektīvs neirovaskulārā ieguvuma apstiprinājums.

Kopsavilkums

Aptaukošanās pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu semaglutīds/tirzepatīds ir saistīts ar zemāku demences, išēmiska insulta un nāves risku līdz pat 7 gadu laikā. Tas ir iepriecinošs, bet novērojumu signāls: tas apstiprina domu, ka GLP-1RA var sniegt neirovaskulārus ieguvumus papildus glikēmijas kontrolei, un nosaka turpmāko randomizēto pētījumu darba kārtību.

Avots: Lin HT et al. Neirodeģenerācija un insults pēc semaglutīda un tirzepatīda lietošanas pacientiem ar diabētu un aptaukošanos. JAMA Network Open 2025;8(7):e2521016. DOI: 10.1001/jamanetworkopen.2025.21016. Paziņojums presei publicēts 2025. gada 15. jūlijā.