Lielākais pētījums par ģimenēm ar TTN mutācijām skaidro, kam un kad attīstīsies kardiomiopātija

Viktora Čana Sirds institūta vadīta starptautiska komanda analizēja datus no 3158 cilvēkiem no 1043 ģimenēm ar mutācijām TTN gēnā, kas ir visizplatītākais dilatācijas kardiomiopātijas (DKM) ģenētiskais faktors. TTN saīsināto variantu nesējiem bija 21 reizi lielāks DCM risks nekā viņu radiniekiem bez mutācijas. Taču svarīgs nav tikai genoms: liekais svars, liels alkohola patēriņš, kā arī hipertensija un 2. tipa diabēts slimības sākumu pārcēla uz agrāku vecumu; priekškambaru fibrilācijas anamnēze aptuveni divkāršoja DCM sastopamības iespējas. Pētījums tika publicēts žurnālā European Heart Journal.

Pētījuma pamatojums

• Par ko mēs runājam? Dilatatīvā kardiomiopātija (DKM) ir stāvoklis, kad sirds kreisais kambaris izstiepjas un pavājina, kā rezultātā samazinās sūknēšanas funkcija. Tas ir viens no biežākajiem sirds mazspējas un sirds defibrilatoru implantācijas cēloņiem.
• TTN gēns un tā saīsinātie varianti. TTN kodē titīnu, milzu sarkomēra atsperes proteīnu. TTN saīsinātie varianti (TTNtv) — kad proteīns priekšlaicīgi pārtrūkst — ir visizplatītākais ģimenes DCM ģenētiskais cēlonis. Taču ir nianse: TTNtv ir atrodams arī dažiem veseliem cilvēkiem, un to "kaitīgums" ir atkarīgs no gēna reģiona, kurā notika pārrāvums (svarīgi ir eksoni, kas tiek aktīvi izmantoti sirdī), kā arī no fona faktoriem.
• Kāpēc daži nesēji ir "apsegti", bet citi nav. TTNtv ir nepilnīga penetrācija: risks pastāv, taču saslimšanas vecums un smaguma pakāpe ievērojami atšķiras. Ilgstoši aizdomas par: ķermeņa masu un vielmaiņas profilu, alkoholu, arteriālu hipertensiju, cukura diabētu, miokardīta/vīrusu infekciju epizodēm, smagu ķīmijterapiju, grūtniecību/pēcdzemdību periodu, kā arī ritma traucējumiem (piemēram, priekškambaru fibrilāciju) kā notikumu "pavadoni" un iespējamu paātrinātāju.
• Kas līdz šim nebija skaidrs? Ir daudz gadījumu ziņojumu un nelielu ģimenes datu sēriju, taču trūkst lielu, sistemātisku datu par to, cik lielā mērā katrs modificējamais faktors maina risku un cik gadus tas paātrina izpausmes. Tas apgrūtina:
  • runāt ar ģimenēm saprotamā “personīgā riska” valodā;
  • saprast, kam un kad jāpastiprina monitorēšana (ehokognogrāfija/magnētiskās rezonanses attēlveidošana, ritma monitorēšana);
  • plānot agrīnas intervences (sākot ar stingru asinsspiediena un svara kontroli un beidzot ar preventīvo stratēģiju apspriešanu).
• Kāpēc mums ir nepieciešams liels ģimenes reģistrs? Tikai lielās radinieku kohortās ar vienu un to pašu mutāciju mēs varam:
  • atdalīt pašas mutācijas ietekmi no dzīvesveida un blakusslimību ietekmes;
  • ņemt vērā dzimumu un vecumu;
  • lai precizētu “riska karti” un padarītu to piemērojamu reālā skrīninga un profilakses praksē.
• Šāda darba praktiskā nozīme. Ja zinām, ka TTNtv nēsātāja risks īpaši palielinās, teiksim, liekā svara + augsta alkohola līmeņa + hipertensijas kombinācijā, varam iepriekš izstrādāt personisku plānu: agrīna uzraudzība, agresīva riska faktoru ārstēšana, piesardzība kardiotoksisku slodžu gadījumā un apzināta pieeja ritma traucējumiem. Tas neatceļ ģenētiku, bet dod ietekmi uz debijas laiku un smagumu.

Ko tieši viņi izdarīja?

• Mēs līdz šim piesaistījām lielāko ģimenes kohortu ar apstiprinātām TTN mutācijām: 3158 dalībniekus no 1043 ģimenēm Austrālijā, Ziemeļamerikā, Eiropā, Apvienotajā Karalistē un Dienvidkorejā. Visi tika klīniski novērtēti un ģenētiski testēti. Pēc tam mēs saistījām mutācijas veidu un vecumu diagnozes noteikšanas laikā ar medicīniskiem un uzvedības riska faktoriem (hipertensija, koronārā sirds slimība, aptaukošanās, diabēts, vairogdziedzera slimības, alkohols, fiziskās aktivitātes utt.).
• Galvenie rādītāji: DCM risks TTNtv x21 nesējiem salīdzinājumā ar ģenētiski tuviem ģimenes locekļiem bez mutācijas; vīriešiem diagnoze tika noteikta agrāk nekā sievietēm.
• Svarīga "piezīme malās": iepriekšējiem "ģenētiskajiem" darbiem autori pievienoja modificējamu faktoru analīzi. Liekais svars un liels alkohola patēriņš, kā arī hipertensija un diabēts paātrināja slimības sākšanos; priekškambaru fibrilācija bija saistīta ar divkāršu riska pieaugumu.

Kāpēc tas ir svarīgi?

• DCM ir bieži sastopama — aptuveni 1 no 250 cilvēkiem — un bieži noved pie sirds mazspējas un pēkšņas sirdsdarbības apstāšanās. Izpratne par to, kurš ģimenē ir “riska grupā”, var palīdzēt veikt agrīnu uzraudzību un profilaksi.
• TTN var pārbaudīt "asins analīzē". Ir pieejami testi, lai noteiktu saīsinātus TTN variantus, kas ļauj skaidrāk noteikt, cik augsts ir nesēja risks un kādi ieradumi un slimības ir īpaši bīstamas saistībā ar šo mutāciju.
• Autori uzsver, ka iedzimtība nav nāves spriedums. Uzvedības izmaiņas (svara zudums, alkohola kontrole), blakusslimību ārstēšana un agrīna piekļuve sirds terapijai var potenciāli aizkavēt DCM par gadiem un gadu desmitiem, un tas būtu jāpārbauda turpmākajos profilakses pētījumos.

Ko tas nozīmē praksē (ja ģimenē jau ir atrasta TTN mutācija)

• Ģimenes un ārsti: TTNtv lietotājiem ir nepieciešama regulāra ehokardiogrāfijas/MRI uzraudzība, ritma kontrole, stingrs darbs ar riska faktoriem (asinsspiediens, svars, cukurs) un mērens alkohola patēriņš. Šeit nav runa par "sterilu dzīvi", bet gan par kopējās slodzes samazināšanu uz sirdi.
• Klīnicistiem: rezultāti atbalsta personalizētu nesēju skrīningu (ņemot vērā dzimumu un komorbiditāti) un agrīnu intervenču izstrādi asimptomātiskiem pacientiem: kad un kam nozīmēt terapiju pirms simptomu parādīšanās, ir atklāts jautājums, ko tagad var pārbaudīt.

Svarīgas atrunas

• Pētījums ir novērojumu pētījums: tas parāda saistības, nevis cēloņsakarības. Dzīvesveida un blakusslimību uzraudzībai ir jēga, taču raksts nepiedāvā "DCM izārstēšanu uz visiem laikiem".
• Tas īpaši attiecas uz ģimenes gadījumiem, kas saistīti ar TTN; atklājumi nav pilnībā piemērojami citiem gēniem un “sporādiskām” kardiomiopātijām.
• Lai gan preses relīzēs un ziņās ir sniegta detalizēta informācija, pilns raksts pašlaik ir pieejams tiešsaistē: DOI 10.1093/eurheartj/ehaf380 (pirmspublikācijas lapa jau ir pieejama). Sekojiet līdzi galīgajai versijai, lai uzzinātu visu metodoloģisko informāciju.

Secinājums

TTN gēns ievērojami palielina DCM risku, taču slimības izpausmes laiks ir būtiski atkarīgs no sirds stāvokļa – svara, spiediena, cukura, alkohola un vienlaicīgām diagnozēm. Un tās ir labas ziņas: daļu no riska mēs varam ietekmēt jau šodien, un zinātne sagatavo augsni agrīnai profilaktiskai terapijai nesējiem.

Avots un sīkāka informācija: Viktora Čana Sirds pētījumu institūta preses materiāli un ziņas par publikāciju žurnālā European Heart Journal ( DOI: 10.1093/eurheartj/ehaf380 ).