Gripa un COVID-19 var “pamodināt” snaudošas krūts vēža šūnas plaušās

Žurnālā Nature publicēts raksts savieno infekcijas slimības un onkoloģiju ar tiešu pavedienu: izplatīti elpceļu vīrusi – gripa un SARS-CoV-2 – spēj "pamodināt" izplatītas krūts vēža šūnas, kas pēc veiksmīgas ārstēšanas gadiem ilgi ir snaudušas plaušās. Izmantojot peļu modeļus, autori parādīja, ka tikai dažas dienas pēc inficēšanās šādas šūnas zaudē savu "snaudošo" fenotipu, sāk dalīties un divu nedēļu laikā attīstās metastāzes. Galvenais iemesls šai pārejai ir iekaisuma mediators interleikīns-6 (IL-6). Apvienotās Karalistes Biobank un Flatiron Health datubāzes analīze pievienoja cilvēka kontekstu: vēža "izdzīvojušajiem", kuriem bija COVID-19, bija gandrīz divreiz lielāks risks nomirt no vēža, un pacientiem ar krūts vēzi bija lielāks risks vēlāk atklāt metastāzes plaušās.

Ko tieši viņi izdarīja?

• Mēs modelējām plaušu krūts vēža “snaudošās” izkliedētās šūnas (DCC), izmantojot MMTV-Her2 līniju: atsevišķas HER2⁺ šūnas gadiem ilgi saglabā “klusu” mezenhimālo fenotipu un gandrīz nedalās. Pēc tam mēs inficējām peles ar A gripas vīrusu vai pelēm adaptētu SARS-CoV-2 MA10 un laika gaitā izsekojām šo šūnu likteni.
• "Atmošanās" tika mērīta pēc HER2⁺ šūnu skaita palielināšanās, dalīšanās marķiera Ki-67 parādīšanās un pārejas no mezenhimālām iezīmēm (vimentīns) uz epitēlija iezīmēm (EpCAM).
• Mēs atkārtojām eksperimentu ar pelēm ar Il6 izslēgšanu, lai pārbaudītu IL-6 cēlonisko lomu, un analizējām imūno "fonu" plaušās – ko CD4⁺ un CD8⁺ T šūnas dara pēc inficēšanās.
• “Cilvēka daļā” tika pētītas divas datubāzes: UK Biobank (dažādu vēža veidu izdzīvojušie) un Flatiron Health (36 845 pacienti ar krūts vēzi), lai izprastu, kā COVID-19 vēsture korelē ar nāves un plaušu metastāžu risku.

Galvenie rezultāti un skaitļi

• Pelēm: "atmoda" dažu dienu laikā. Pēc gripas un pēc SARS-CoV-2 HER2⁺ šūnu skaits plaušās pakāpeniski palielinās līdz 3. un 9. dienai un ievērojami līdz 28. dienai; palielinās Ki-67⁺ (dalošos) šūnu īpatsvars; fenotips mainās no "klusas" mezenhimālas uz proliferatīvu. Visas šīs pārejas ir atkarīgas no IL-6: Il6-KO pelēm gandrīz nav "paaugstināšanās", lai gan pats vīruss plaušās replicējas līdzīgi.
• Imūnsistēmas “arhitektūra” ir pret mums. Pēcvīrusu periodā CD4⁺ T šūnas paradoksālā kārtā atbalsta metastāžu slogu, nomācot CD8⁺ šūnu aktivāciju un citotoksicitāti; pašas DCC arī traucē pilnīgu T šūnu aktivāciju plaušu mikrovidē.
• Cilvēkiem: riska signāls pēc COVID-19. Apvienotās Karalistes biobankā vēža pacientiem, kuriem diagnoze tika noteikta tālā pagātnē (≥5 gadus pirms pandēmijas), pozitīvs SARS-CoV-2 PCR rezultāts bija saistīts ar paaugstinātu mirstību:
  - no visiem cēloņiem: OR 4,50 (95% TI 3,49–5,81);
  - mirstība, kas nav saistīta ar COVID: OR 2,56 (1,86–3,51);
  - mirstība no vēža: OR 1,85 (1,14–3,02).
  Efekts bija maksimāls pirmajos mēnešos pēc inficēšanās (īsajā novērošanas logā vēža mirstības OR pieauga līdz 8,24), pēc tam tas ievērojami samazinājās. Flatiron Health pētījumā sievietēm ar krūts vēzi COVID-19 anamnēze bija saistīta ar paaugstinātu plaušu metastāžu diagnozes risku: HR 1,44 (1,01–2,05).

Kāpēc tas ir svarīgi?

• Jauns recidīva mehānisms. Pētījums rāda, ka “normāls” plaušu iekaisums, ko izraisa vīrusi, var būt tieši tas ierosinātājs, kas izslēdz miera perioda programmu atsevišķās audzēja šūnās un atbrīvo tās no augšanas. Tas daļēji izskaidro pārmērīgo vēža mirstību pandēmijas pirmajos gados, kas neaprobežojas tikai ar skrīninga un ārstēšanas kavēšanos.
• Precīzs mērķis un laika logs. IL-6/STAT3 signālceļa ass šķiet kritiski svarīga tieši agrīnā fāzē pēc inficēšanās, kas liecina, ka potenciālajām preventīvajām intervencēm jābūt laika ziņā jutīgām un mērķtiecīgām.

Ko tas varētu nozīmēt praksē

• Vēža slimniekiem
  • Elpceļu infekciju profilakse (vakcinācija pret gripu un COVID-19 atbilstoši ieteikumiem, sezonāla piesardzība, savlaicīga ārstēšana) iegūst papildu nozīmi – tā ir ne tikai aizsardzība pret smagu slimības gaitu, bet arī potenciāls vēža riska samazinājums turpmākajos mēnešos pēc slimības.
  • Iepriekšējas inficēšanās gadījumā īsajā “pēcinfekcijas” periodā ir lietderīgi pastiprināt onkovigilanci (piemēram, neatlikt atkārtotas vizītes/izmeklējumus, ja tie jau ir norādīti saskaņā ar plānu).
• Ārstiem un veselības aprūpes sistēmām:
  • Ir pamats apsvērt riska stratifikāciju vēža slimniekiem, kuriem nesen bijusi vīrusu infekcija, un klīniskajos pētījumos pārbaudīt mērķtiecīgu pretiekaisuma profilaksi (tostarp ar IL-6 blokādi), ņemot vērā riskus un kontrindikācijas.
  • Ir svarīgi vispārināt secinājumus uz visiem un visu: mēs runājam par riska grupām un skaidru laika intervālu, nevis par hronisku iekaisuma nomākšanu.

Kā tas salīdzināms ar iepriekšējiem datiem?

Jau iepriekš ir apgalvots, ka iekaisums ir metastāžu “grūdiens”; pandēmija ir sniegusi unikālu “dabisku” hipotēzes pārbaudi. Jaunajā rakstā cēloniskās peles eksperiments tiek savienots ar reālām kohortām un norādīts uz IL-6 kā centrālo mezglu. Populārajā atstāstā gan pašā dabā, gan specializētajos plašsaziņas līdzekļos tiek uzsvērta tā pati saikne starp mehānismu un epidemioloģiju.

Ierobežojumi

• Peļu modeļi nav līdzvērtīgi cilvēku modeļiem: vīrusa devas, iedarbības laiku un apmēru nevar tieši pārnest.
• UK Biobank un Flatiron ir novērojumi: pastāv iespējami atlikušie traucējošie faktori (neizskaidrotas infekcijas “negatīvajos” rezultātos, atšķirības aprūpes pieejamībā, testēšanā, vakcinācijā).
• Uzsvars tiek likts uz krūts vēzi un plaušu metastāzēm; citiem audzējiem/orgāniem nepieciešama atsevišķa pārbaude. Tomēr signālu konsekvence palielina kopējā modeļa ticamību.

Kas tālāk?

• Laika ziņā jutīgu stratēģiju klīniskie pētījumi pacientiem, kuri pārcietuši elpceļu infekcijas no vēža: no IL-6 blokatoriem līdz "uzlabotas uzraudzības" protokoliem pirmajos mēnešos.
• Atmodas biomarķieru (IL-6, DCC transkripcijas paraksti, plaušu imūnprofili) precizēšana un riska logu kartēšana pēc laika pēc inficēšanās.
• Pārbauda, vai mehānisms attiecas uz citiem audzējiem un citiem plaušu iekaisuma izraisītājiem.

Avots: Chia, SB, Johnson, BJ, Hu, J. et al. Elpceļu vīrusu infekcijas atmodina metastātiskas krūts vēža šūnas plaušās. Nature (2025). (Tiešsaistē 2025. gada 30. jūlijā). Galvenie mehānistiskie un epidemioloģiskie atklājumi, tostarp IL-6 loma, UK Biobank un Flatiron Health riska novērtējumi, ir ziņoti oriģinālajā rakstā un sīkāk apspriesti Nature redakcijas slejā.https://doi.org/10.1038/s41586-025-09332-0