Zāles un aknas

Mijiedarbību starp zālēm un aknām var iedalīt trīs aspektos:

1. aknu slimības ietekme uz zāļu metabolismu,
2. zāļu toksiskā ietekme uz aknām un
3. zāļu metabolisms aknās. Iespējamo mijiedarbību skaits ir milzīgs.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Aknu slimību ietekme uz zāļu metabolismu

Aknu slimībām var būt sarežģīta ietekme uz zāļu elimināciju, biotransformāciju un farmakokinētiku. Šī ietekme ietver dažādus patogenētiskus faktorus: zarnu uzsūkšanos, saistīšanos ar plazmas olbaltumvielām, aknu eliminācijas ātrumu, intrahepatisko asins plūsmu un portosistēmisko šuntu, žults sekrēciju, hepatoenterisko cirkulāciju un nieru klīrensu. Zāļu galīgā iedarbība ir neparedzama un nekorelē ar aknu bojājuma raksturu, tā smagumu vai aknu laboratorisko testu rezultātiem. Tādēļ nav vispārīgu noteikumu, kas regulētu zāļu devas izmaiņas pacientiem ar aknu slimībām.

Klīniskā iedarbība var mainīties neatkarīgi no zāļu biopieejamības, īpaši hronisku aknu slimību gadījumā; piemēram, pacientiem ar hronisku aknu slimību bieži ir paaugstināta smadzeņu jutība pret opiātiem un sedatīviem līdzekļiem; tādēļ relatīvi mazas šo zāļu devas var paātrināt encefalopātijas attīstību pacientiem ar cirozi. Šīs iedarbības mehānisms var būt saistīts ar zāļu receptoru izmaiņām smadzenēs.

Zāļu izraisīts aknu bojājums

Zāļu izraisītu aknu bojājumu mehānismi ir sarežģīti un bieži vien slikti izprasti. Dažas zāles ir tieši toksiskas, tām bieži ir toksiska iedarbība, to iedarbība sākas dažu stundu laikā pēc lietošanas un to toksicitāte ir atkarīga no devas. Citas zāles reti rada problēmas un tikai jutīgiem cilvēkiem; aknu bojājums parasti rodas dažu nedēļu laikā pēc lietošanas, bet dažreiz tas var aizkavēties vairākus mēnešus. Šie bojājumi nav atkarīgi no devas. Šādas reakcijas reti ir alerģiskas; tās precīzāk tiek uzskatītas par idiosinkrātiskām. Atšķirība starp tiešu toksicitāti un idiosinkrāziju ne vienmēr ir skaidra; piemēram, dažas zāles, kuru toksiskā iedarbība sākotnēji tiek attiecināta uz paaugstinātu jutību, var bojāt šūnu membrānas, pateicoties starpproduktu metabolītu tiešai toksiskai iedarbībai.

Lai gan pašlaik nav zāļu izraisītu aknu bojājumu klasifikācijas sistēmas, var izšķirt akūtas reakcijas (hepatocelulāru nekrozi), holestāzi (ar vai bez iekaisuma) un jauktas reakcijas. Dažas zāles var izraisīt hroniskus bojājumus, kas retos gadījumos noved pie audzēja augšanas.

Biežas reakcijas uz hepatotoksiskām zālēm

Sagatavošana	Reakcija
Paracetamols	Akūta tieša hepatocelulāra toksicitāte; hroniska toksicitāte
Allopurinols	Dažādas akūtas reakcijas
Baltā mušmire (Amanita)	Akūta tieša hepatocelulāra toksicitāte
Aminosalicilskābe	Dažādas akūtas reakcijas
Amiodarons	Hroniska toksicitāte
Antibiotikas	Dažādas akūtas reakcijas
Pretvēža zāles	Jauktas akūtas reakcijas
Arsēna atvasinājumi	Hroniska toksicitāte
Aspirīns	Dažādas akūtas reakcijas
C-17-alkilēti steroīdi	Akūta holestāze, steroīdu tipa
Hlorpropamīds	Akūta holestāze, fenotiazīna tipa
Diklofenaks	Akūta idiosinkrātiska hepatocelulāra toksicitāte
Eritromicīna estolāts	Akūta holestāze, fenotiazīna tipa
Halotāns (anestēzijas līdzeklis)	Akūta idiosinkrātiska hepatocelulāra toksicitāte
Aknu pretvēža līdzekļi intraarteriālai ievadīšanai	Hroniska toksicitāte
HMGCoA reduktāzes inhibitori	Dažādas akūtas reakcijas
Ogļhidrāti	Akūta tieša hepatocelulāra toksicitāte
Indometacīns	Akūta idiosinkrātiska hepatocelulāra toksicitāte
Dzelzs	Akūta tieša hepatocelulāra toksicitāte
Izonizīds	Akūta idiosinkrātiska hepatocelulāra toksicitāte; hroniska toksicitāte
Metotreksāts	Hroniska toksicitāte
Metildopa	Akūta idiosinkrātiska hepatocelulāra toksicitāte; hroniska toksicitāte
Metiltestosterons	Akūta holestāze, steroīdu tipa
Monoamīnoksidāzes inhibitori	Akūta idiosinkrātiska hepatocelulāra toksicitāte; hroniska toksicitāte
Nikotīnskābe	Hroniska toksicitāte
Nitrofurantoīns	Hroniska toksicitāte
Fenotiazīni (piemēram, hlorpromazīns)	Akūta holestāze, fenotiazīna tipa; hroniska toksicitāte
Fenilbutazons	Akūta holestāze, fenotiazīna tipa
Fenitoīns	Akūta idiosinkrātiska hepatocelulāra toksicitāte
Fosfors	Akūta tieša hepatocelulāra toksicitāte
Propiltiouracils	Akūta idiosinkrātiska hepatocelulāra toksicitāte
Hinidīns	Jauktas akūtas reakcijas
Sulfonamīdi	Jauktas akūtas reakcijas
Tetraciklīns, lielas devas intravenozi	Akūta tieša hepatocelulāra toksicitāte
Tricikliskie antidepresanti	Akūta holestāze, fenotiazīna tipa
Valproāts	Dažādas akūtas reakcijas
A vitamīns	Hroniska toksicitāte
Perorālie kontracepcijas līdzekļi	Akūta holestāze, steroīdu tipa

Hepatocelulāra nekroze

Saskaņā ar attīstības mehānismu hepatocelulāra nekroze var būt saistīta ar tiešu toksisku iedarbību un idiosinkrāziju, lai gan šī atšķirība ir zināmā mērā mākslīga. Galvenais simptoms ir aminotransferāžu līmeņa paaugstināšanās, bieži vien līdz ārkārtīgi augstām vērtībām. Pacientiem ar vieglu vai vidēji smagu hepatocelulāru nekrozi var attīstīties hepatīta klīniskās izpausmes (piemēram, dzelte, nespēks). Smaga nekroze var rasties kā fulminants hepatīts (piemēram, aknu mazspēja, portosistēmiska encefalopātija).

Tieša toksicitāte. Lielākā daļa zāļu ar tiešu hepatotoksisku iedarbību izraisa no devas atkarīgu aknu nekrozi; bieži tiek skarti arī citi orgāni (piemēram, nieres).

Tiešu hepatotoksicitāti no izrakstītajām zālēm var novērst vai samazināt, stingri ievērojot ieteicamās maksimālās devas un uzraugot pacienta stāvokli. Saindēšanās ar tiešiem hepatotoksīniem (piemēram, paracetamolu, dzelzs preparātiem, nāves cepurīti) bieži vien dažu stundu laikā izraisa gastroenterītu. Tomēr aknu bojājumi var parādīties tikai pēc 1–4 dienām. Kokaīna lietošana reizēm izraisa akūtu hepatocelulāru nekrozi, iespējams, hepatocelulāras išēmijas attīstības dēļ.

Idiosinkrāzija. Zāles var izraisīt akūtu hepatocelulāru nekrozi, ko pat histoloģiski ir grūti atšķirt no vīrusu hepatīta. Tās attīstības mehānismi nav pilnībā skaidri un, iespējams, atšķiras dažādām zālēm. Vispilnīgāk ir pētīti izoniazīds un halotāns.

Retā halotāna izraisītā hepatīta mehānisms nav skaidrs, bet var ietvert reaktīvu starpproduktu veidošanos, šūnu hipoksiju, lipīdu peroksidāciju un autoimūnus bojājumus. Riska faktori ir aptaukošanās (iespējams, halotāna metabolītu nogulsnēšanās dēļ taukaudos) un atkārtotas anestēzijas relatīvi īsā laika periodā. Hepatīts parasti attīstās vairākas dienas (līdz 2 nedēļām) pēc zāļu ievadīšanas, tam ir drudzis un tas bieži vien ir smags. Dažreiz tiek novērota eozinofīlija vai izsitumi uz ādas. Mirstība sasniedz 20–40%, ja attīstās smaga dzelte, bet izdzīvojušie parasti pilnībā atveseļojas. Metoksiflurāns un enflurāns, halotānam līdzīgi anestēzijas līdzekļi, var izraisīt to pašu sindromu.

Holestāze

Daudzas zāles galvenokārt izraisa holestātisku reakciju. Patoģenēze nav pilnībā izprasta, bet vismaz klīniski un histoloģiski izšķir divas holestāzes formas - fenotiazīna un steroīdu tipa. Diagnostiskā izmeklēšana parasti ietver neinvazīvu instrumentālu izmeklēšanu, lai izslēgtu žultsceļu obstrukciju. Turpmāka izmeklēšana (piemēram, magnētiskās rezonanses holangiopankreatogrāfija, ERCP, aknu biopsija) ir nepieciešama tikai tad, ja holestāze turpinās, neskatoties uz zāļu lietošanas pārtraukšanu.

Fenotiazīna tipa holestāze ir periportāla iekaisuma reakcija. Imunoloģiskos mehānismus atbalsta tādas izmaiņas kā periodiska eozinofilija vai citas paaugstinātas jutības izpausmes, taču ir iespējams arī toksisks aknu vadu bojājums. Šāda veida holestāze rodas aptuveni 1% pacientu, kas lieto hlorpromazīnu, un retāk, lietojot citus fenotiazīnus. Holestāze parasti ir akūta, un to pavada drudzis un augsts aminotransferāžu un sārmainās fosfatāzes līmenis. Holestāzes un ekstrahepatiskas obstrukcijas diferenciāldiagnoze var būt sarežģīta pat pamatojoties uz aknu biopsiju. Zāļu lietošanas pārtraukšana parasti noved pie pilnīgas procesa izzušanas, lai gan retos gadījumos ir iespējama hroniskas holestāzes progresēšana ar fibrozi. Holestāzi ar līdzīgām klīniskām izpausmēm izraisa tricikliskie antidepresanti, hlorpropamīds, fenilbutazons, eritromicīna estolāts un daudzi citi; Tomēr hronisku aknu bojājumu iespējamība nav pilnībā noteikta.

Steroīdu tipa holestāze rodas dzimumhormonu fizioloģiskā efekta pastiprināšanās dēļ uz žults veidošanos, nevis imunoloģiskas jutības vai citotoksiskas iedarbības uz šūnu membrānām rezultātā. Var būt iesaistīti izvadkanālu bojājumi, mikrofilamentu disfunkcija, izmainīta membrānas plūstamība un ģenētiski faktori. Hepatocelulārs iekaisums var būt viegls vai vispār nebūt. Biežums dažādās valstīs atšķiras, bet vidēji ir 1–2% sievietēm, kuras lieto perorālos kontracepcijas līdzekļus. Holestāzes sākums ir pakāpeniska un asimptomātiska. Sārmainās fosfatāzes līmenis ir paaugstināts, bet aminotransferāžu līmenis parasti nav ļoti augsts, un aknu biopsija uzrāda tikai centrālo žults stāzi ar nelielu portālā vai hepatocelulāru iesaisti. Vairumā gadījumu pilnīga holestāzes atgriezeniskums notiek pēc zāļu lietošanas pārtraukšanas, taču ir iespējama ilgāka gaita.

Holestāze grūtniecības laikā ir cieši saistīta ar steroīdu izraisītu holestāzi. Sievietēm ar holestāzi grūtniecības laikā tā var attīstīties, lietojot perorālos kontracepcijas līdzekļus, un otrādi.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Dažādas akūtas reakcijas

Dažas zāles izraisa jauktas aknu disfunkcijas formas, granulomatozas reakcijas (piemēram, hinidīns, alopurinols, sulfonamīdi) vai dažādus aknu bojājumu veidus, kurus ir grūti klasificēt. HMGCoA reduktāzes inhibitori (statīni) izraisa subklīnisku aminotransferāžu līmeņa paaugstināšanos 1–2 % pacientu, lai gan klīniski nozīmīgi aknu bojājumi ir reti. Daudzi antineoplastiski līdzekļi arī izraisa aknu bojājumus; aknu bojājumu mehānismi ir dažādi.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Hroniskas aknu slimības

Dažas zāles var izraisīt hronisku aknu slimību. Izoniazīds, metildopa un nitrofurantoīns var izraisīt hronisku hepatītu. Ja nav fibrozes, parasti notiek atgriezeniskums. Slimība var sākties akūti vai nemanāmi. Tā var progresēt līdz cirozei. Reti pacientiem, kuri ilgstoši lieto paracetamolu mazās devās, piemēram, 3 g dienā, ir ziņots par histoloģisku ainu, kas līdzīga hroniskam hepatītam ar sklerozi, lai gan parasti tiek lietotas lielākas devas. Alkohola lietotāji ir vairāk pakļauti hroniskai aknu slimībai, kuras iespējamība jāapsver, ja nejauši tiek konstatēts neparasti augsts aminotransferāžu līmenis, īpaši ASAT (paaugstināts līdz vairāk nekā 300 SV tikai alkohola hepatīta gadījumā). Amiodarons reizēm izraisa hronisku aknu slimību ar Mallory ķermenīšiem un histoloģiskām pazīmēm, kas atgādina alkohola aknu slimību; patogeneze balstās uz šūnu membrānu fosfolipidozi.

Intraarteriālas aknu ķīmijterapijas, īpaši lietojot floksuridīnu, laikā var attīstīties sklerozējošam holangītam līdzīgs sindroms. Pacientiem, kuri ilgstoši saņem metotreksātu (parasti psoriāzes vai reimatoīdā artrīta ārstēšanai), var nemanāmi attīstīties progresējoša aknu fibroze, īpaši alkohola lietošanas vai zāļu ikdienas lietošanas gadījumā; aknu funkcionālie testi bieži vien nav ievērojami, un nepieciešama aknu biopsija. Lai gan metotreksāta izraisīta fibroze reti ir klīniski redzama, vairums autoru iesaka aknu biopsiju, kad kopējā zāļu deva sasniedz 1,5–2 g, un dažreiz pēc primārās slimības ārstēšanas pabeigšanas. Necirotiska aknu fibroze, kas var izraisīt portālu hipertensiju, var rasties arsēnu saturošu zāļu, pārmērīgu A vitamīna devu (piemēram, vairāk nekā 15 000 SV/dienā vairākus mēnešus) vai niacīna lietošanas rezultātā. Daudzās tropu un subtropu valstīs tiek uzskatīts, ka hroniskas aknu slimības un hepatocelulāru karcinomu izraisa aflatoksīnus saturošu pārtikas produktu lietošana.

Papildus holestāzei perorālie kontracepcijas līdzekļi dažkārt var izraisīt arī labdabīgu aknu adenomu veidošanos; ļoti reti rodas hepatocelulāra karcinoma. Adenomas parasti ir subklīniskas, bet tās var sarežģīt pēkšņs intraperitoneāls plīsums un asiņošana, kam nepieciešama neatliekama laparotomija. Lielākā daļa adenomu ir asimptomātiskas un tiek diagnosticētas nejauši instrumentālas izmeklēšanas laikā. Tā kā perorālie kontracepcijas līdzekļi izraisa hiperkoagulāciju, tie palielina aknu vēnu trombozes (Buda-Kiari sindroma) risku. Šo zāļu lietošana palielina arī žultsakmeņu risku, jo palielinās žults litogenitāte.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]