Prionu slimības: cēloņi, simptomi, diagnostika, ārstēšana

Prionu slimības ir neirodeģeneratīvu slimību grupa, kam raksturīgi progresējoši smadzeņu bojājumi un nāve.

ICD-10 kods

A81.9. Lēnas centrālās nervu sistēmas vīrusu infekcijas, kas nav precizētas.

Kas izraisa prionu slimības?

Prionu slimību cēlonis cilvēkiem un dzīvniekiem ir proteīns, ko sauc par prionu — normāla šūnu proteīna konformers (konformācijas forma), kas atrodams visu zīdītāju un cilvēku organismā. Cilvēka organismā gēns, kas kodē šūnu prionu proteīna sintēzi, tiek apzīmēts kā PRNP. Neinfekciozo, "šūnu" prionu proteīnu parasti apzīmē ar PrP ^c (indekss "C" ir angļu vārda " cell " (šūna) sākuma burts). "Šūnu" prionu proteīns ir iesaistīts fizioloģisko signālu pārraidē, mijiedarbojoties ar sinapses komponentiem, tas ir, tas piedalās šūnu signalizācijas sistēmu, jo īpaši neironu, darbībā. PrP^c pussabrukšanas periods ir 4–6 stundas.

Lai apzīmētu šūnu prionu proteīna konformācijas formu ar infekciozām īpašībām, tiek lietots apzīmējums PrP ^Sc. Prionu proteīna infekciozitāti apzīmē ar visizplatītākās prionu slimības - skrepi - pirmajiem burtiem "Sc" (no angļu valodas skrepi). Prionu infekciozās formas ir mazmolekulāras (molekulmasa 27-30 kDa) olbaltumvielu daļiņas, kuras dažreiz apzīmē ar PrP27-30. To polipeptīdu ķēdes garums ir 253-254 aminoskābju atlikumi.

Infekciozā prionu proteīna uzkrāšanās procesu izraisa divu molekulu - sākotnējā proteīna PrP ^c un infekciozā prionu proteīna PrP ^{Sc -} saskare. Mijiedarbojoties ar normālu šūnu proteīnu PrP ^c, infekciozais proteīns izraisa tajā strukturālas (konformācijas) izmaiņas un pārvērš to par līdzīgu, neatgriezeniski infekciozu proteīnu. Tādējādi infekciozā prionu proteīna uzkrāšanās process notiek nevis PrP Sc molekulu sintēzes rezultātā inficētajā organismā, bet gan organismā jau esošo normālo PrP ^{c molekulukonformācijas izmaiņu rezultātā}. Infekciozā prionu proteīna uzkrāšanās process ir lavīnai līdzīgs.

^{Ja šūnas inficē ar atsevišķām infekcijas molekulām, dienas laikā izveidoto PrP Sc} molekulu skaits sasniedz 500–1000, gada laikā – līdz pusmiljonam. Tas ir neizmērojami mazāk, salīdzinot ar baktēriju un vīrusu vairošanās ātrumu (daudzi miljoni daļiņu stundās), kas izskaidro prionu slimību ilgo inkubācijas periodu.

Dažādu dzīvnieku sugu prioniem ir būtiskas atšķirības to primārajā struktūrā. Tā kā infekciozais prions tikai uzsāk normāla šūnu homologa pārvēršanas procesu par PrPS, infekcijas procesa rezultātā rodas prioni ar primāro struktūru, kas raksturīga tikai šai sugai. Ir iegūti molekulārie bioloģiskie pierādījumi par prionu spēju pārvarēt starpsugu barjeras un pielāgoties jaunam saimniekam, t.i., ir pierādīta prionu infekciju izraisītāja pārnešanas iespējamība no dzīvniekiem uz cilvēkiem.

Prionu morfoloģija

Inficētajās šūnās prioni galvenokārt ir atrodami mikrosomu frakcijā. Morfoloģiski prioni ķermeņa audos ir polimēru formā (infekciozā prionu proteīna PrP27-30 agregētas molekulas) un izskatās kā stieņa formas elementi (fibrillas). Pēc ultrastrukturālajām un histoķīmiskajām īpašībām tie ir identiski amiloīdam, taču šis amiloīdam līdzīgais materiāls nav infekciozs, jo tikai atsevišķām prionu molekulām piemīt infekciozas īpašības.

Prionu fizikāli ķīmiskās īpašības

Prioniem raksturīgs neparasti augsts izturības līmenis pret ķīmiskiem un fizikāliem faktoriem, kas nav raksturīgs pat termiski stabiliem proteīniem. Prioni ir stabili 90 °C temperatūrā 30 minūtes un tiek inaktivēti tikai autoklāvā 30 minūtes 135 °C temperatūrā. Infekciozās prionu molekulas ir hidrofobas un tām ir izteikta tendence agregēties savā starpā, kā arī ar šūnu proteīniem un struktūrām. Prioni (PrP Sc ⁾ ir izturīgi pret šādām fizikālām ietekmēm un reaģentiem: aldehīdiem, nukleāzēm, organiskajiem šķīdinātājiem, nejonu un jonu mazgāšanas līdzekļiem, ultravioleto starojumu un jonizējošo starojumu.

Prionu slimību patogeneze

Prionu primārā vairošanās notiek dendritiskajās šūnās, limfmezglos, liesā un aizkrūtes dziedzerī. PrP ^Sc uzkrājas šūnās, uzkrājoties citoplazmatiskajās pūslīšos. Prioni var izplatīties ar aksonu transportu, no liesas caur krūšu kurvja limfvadu un tālāk pa nervu stumbriem, izraisot smadzeņu un muguras smadzeņu augšdaļas bojājumus. Celma atšķirības izpaužas inkubācijas perioda ilgumā, skarto smadzeņu struktūru topogrāfijā un specifiskumā attiecībā pret saimnieku.

Raksturīga pilnīga imūnās atbildes neesamība un saimniekorganisma iekaisuma reakcija uz infekciju, kas nosaka hronisku, progresējošu slimības gaitu bez remisijām.

Prioni izraisa inficēto šūnu apoptozi. Ir pierādīta PrP ^Sc molekulu spēja bloķēt mitohondriju genoma replikāciju un izraisīt to deģenerāciju. PrP ^Sc uzkrāšanās sinaptiskajās struktūrās un ar to saistītā sinapsu dezorganizācija var būt dziļu neiroloģisku defektu un demences attīstības cēlonis. Morfoloģiski visām prionu slimībām ir novērojamas kopīgas pazīmes. Prionu kaitīgās ietekmes dēļ notiek neironu vakuolizācija un bojāeja, kā rezultātā smadzenes vizuāli izskatās kā sūklis (sūkļveida deģenerācija). Makroskopiski tiek noteikta smadzeņu atrofija. Histoloģiski tiek konstatēta sūkļveida deģenerācija, nervu šūnu atrofija un zudums, gliju proliferācija (astrocītiskā glioze), baltās vielas šķiedru bojāeja (leikospongioze), amiloīda plāksnes, kas satur prionu proteīnu, un iekaisuma reakciju neesamība. Šīs grupas slimības patohistoloģiski atšķiras ar spongiozes, amiloidozes un gliozes intensitātes attiecību smadzeņu audos, turklāt katrai no šīm slimībām ir nozīmīgas klīniskās un epidemioloģiskās pazīmes. Atšķirībā no lēnām vīrusu infekcijām, demielinizācijas process nenotiek.

Kādi ir prionu slimību simptomi?

Gerstmaņa-Štrauslera-Šeinkera sindroms

Gerstmana-Štrēslera-Šeinkera sindroms ir reta ģimenes slimība, kas klasificēta kā ģenētiski noteikta sūkļveida encefalopātijas forma ar autosomāli dominējošu mantojuma veidu (PRNP gēna mutācijas). Slimība tiek reģistrēta ar biežumu 1 gadījums uz 10 miljoniem iedzīvotāju. Slimības klīniskās izpausmes tiek reģistrētas 3. vai 4. dzīves desmitgadē. Atšķirībā no Kreicfelda-Jakoba slimības, demence var neizpausties. Sākotnējās slimības izpausmes ir smadzenīšu darbības traucējumi. Atkarībā no mutācijas lokalizācijas PRNP gadījumā slimības progresējošā stadijā var dominēt smadzenīšu vai ekstrapiramidāli traucējumi, skatiena paralīze vai kurlums un aklums. Slimības ilgums ir 4-5 gadi.

Ģimenes letāla bezmiegs

Sinonīms: letāla ģimenes bezmiegs.

Pirmo reizi aprakstīts 1986. gadā. Ģimenes fatāla bezmiegs ir reta slimība, kas tiek pārmantota autosomāli dominējošā veidā. Šai slimībai raksturīga mutācija 178. kodonā, kas reģistrēta arī pacientiem ar Kreicfelda-Jakoba slimību. Kura slimība attīstīsies, ir atkarīgs no tā, kura aminoskābe atrodas 129. pozīcijā: ja tas ir metionīns, tad attīstās ģimenes fatāla bezmiegs, ja tas ir valīns, tad attīstās Kreicfelda-Jakoba slimība. Ir aprakstīta ģimene, kurā reģistrēta mutācija 183. kodonā. Līdz 2003. gadam bija aprakstītas 26 ģimenes no itāļu un itāļu-amerikāņu ģimenēm. Slimība var debitēt 25 līdz 71 gada vecumā, un tai ir mainīga gaita (no 6-13 mēnešiem līdz 24-48 mēnešiem). Galvenie slimības simptomi ir: neārstējams bezmiegs, diennakts ritma zudums, kustību traucējumi un demence. Agrīnie simptomi ir autonomās nervu sistēmas traucējumi: svīšanas un siekalošanās izmaiņas, aizcietējums, hipertensija, tahikardija, tahipneja un dažreiz drudzis. Sūkļveida bojājumi smadzeņu garozā ir reti sastopami un galvenokārt lokalizējas talāma kodolos.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Kuru

ICD-10 kods

A81.8. Citas lēnas centrālās nervu sistēmas vīrusu infekcijas.

Kuru simptomi

Kuru bija pirmā prionu slimība, kuras infekciozitāte tika pierādīta, eksperimentāli inficējot pērtiķus ar no cilvēkiem iegūtu bioloģisko materiālu. Kuru ir endēmiska lēna infekcija, kas atrodama Jaungvinejas austrumu daļā. Slimība pirmo reizi tika atklāta 1953. gadā un pēc tam 1957. gadā to aprakstīja amerikāņu pētnieks D. Gajduseks. Slimība tika identificēta fore ciltīs, kuras praktizēja rituālu kanibālismu. Šo cilšu pārstāvji, tostarp bērni, ēda savu senču smadzenes bez termiskas apstrādes. Kad kanibālisma tradīcijas tika atceltas ar likumu, slimības saslimstība salā strauji samazinājās, un 20. gadsimta beigās slimības gadījumi tika reģistrēti tikai cilvēkiem, kas dzimuši pirms 1956. gada, kad kanibālisms tika oficiāli atcelts. Slimība var sākties 5 līdz 60 gadu vecumā un vecākiem. Inkubācijas periods ir ilgs, no 5 līdz 30 gadiem (vidēji 8,5 gadi). Šīs slimības centrālais klīniskais simptoms ir progresējoša cerebellāra ataksija. Tad pievienojas dizartrija, galvas trīce, nekontrolējama smiekli ("kuru" tulko kā "smiekli" vai "trīcēšana no bailēm"). Slimība ilgst no 4 mēnešiem līdz 3 gadiem. Pacienti mirst no elpošanas mazspējas vai bronhopneumonijas uz smagas muskuļu hipotonijas un muskuļu vājuma fona. Demence rodas tikai slimības vēlīnās stadijās. EEG parasti nav mainījusies. Autopsija atklāj smadzenīšu, galvenokārt tārpa, atrofiju. Mikroskopiski vislielākās izmaiņas arī lokalizējas smadzenītēs. Tās izpaužas kā neironu zudums, glioze un amiloīdu plāksnes. Smadzeņu garozā izmaiņas raksturo viegla neiroglijas spongioze.

Prionu slimību klasifikācija

Cilvēkiem ir zināmi 4 prionu slimību nozoloģiskie varianti:

• Kreicfelda-Jakoba slimība (sporādiska, ģimenes un infekcioza forma) - jatrogēna un jauna varianta:
• Gerstmann-Sträussler-Scheinker sindroms;
• ģimenes letāla bezmiegs;
• kuru.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Kā tiek diagnosticētas prionu slimības?

Prionu slimību diagnostika vēl nav izstrādāta.

EEG. Ir konstatēts, ka 60–80 % pacientu ar Kreicfelda-Jakoba slimību ir novērojami 0,5–2,0 Hz ģeneralizēti divu vai trīs fāžu kompleksi, kas atkārtojas ar frekvenci 1 reize sekundē (līdzīgas EEG pazīmes ir novērojamas arī citās smadzeņu patoloģijās). Tomēr negatīvs EEG rezultāts nevar kalpot par pamatu Kreicfelda-Jakoba slimības diagnozes atcelšanai.

MRI diagnostiskā vērtība ir zema, jo 80% izmeklēto pacientu tiek reģistrēti nespecifiski signāli. Tomēr MRI ļauj atklāt smadzeņu atrofiju, kuras smagums pasliktinās slimības progresēšanas laikā.

Cerebrospinālā šķidruma izmeklēšana. Ir iespējams pārbaudīt neirospecifiskā proteīna 14-3-3 klātbūtni. Šis ELISA vai Western blot pētījums uzrāda labu jutību un specifiskumu sporādiskos Kreicfelda-Jakoba slimības gadījumos gan agrīnā, gan vēlīnā slimības stadijā. Ģimenes formu un jatrogēnas Kreicfelda-Jakoba slimības gadījumā šī metode ir mazāk informatīva (specifiskums ir aptuveni 50%).

Asins analīzes. Perifērajos limfocītos ir iespējams identificēt prionus, izmantojot imūnblotēšanu.

Molekulārie ģenētiskie pētījumi. Pašlaik ir izstrādātas imunoblotēšanas metodes, izmantojot monoklonālās antivielas (MKA-15BZ), kas ļauj atpazīt PrP ^Sc un PrP ^c.

Cilvēka genoma sekvencēšanai un PRNP gēna mutāciju lokalizācijas analīzei tiek izmantotas PCR metodes.

Autopsijas materiāla izmeklēšana. Atklāj status spongiozi (nervu audu vakuolizācijas formas), smadzeņu amiloidozes pazīmes, raksturīgu amiloīda plāksnīšu veidošanos.

Bioloģiskās diagnostikas metodes. PVO iesaka transgēnas peles, kas pārnēsā normālu cilvēka PrP kodējošu gēnu, izmantot tādu materiālu infekciozās aktivitātes testēšanai, par kuriem ir aizdomas, ka tie ir piesārņoti ar prioniem.

Prionu slimību diferenciāldiagnoze

Prionu slimību, tostarp Kreicfelda-Jakoba slimības, diferenciāldiagnostika tiek veikta ar visām slimībām, kuru viena no izpausmēm ir demence: Alcheimera slimība, vaskulīts, neirosifiliss, streptokoku meningīts, herpes encefalīts, mioklonusa epilepsija, Parkinsona slimība utt.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Kā novērst prionu slimības?

Dezinfekcijas metodes, kas ieteicamas praktiskai lietošanai slimnīcās un kuru mērķis ir inaktivēt prionus

Attiecībā uz prioniem inaktivācijas metodes efektivitāti var uzskatīt par pierādītu tikai pēc infekciozā materiāla apstrādes ar inaktivējošiem līdzekļiem, kam seko laboratorijas dzīvnieku intracerebrāla inficēšana ar šo apstrādāto paraugu. Tā kā vēl nav panākta vienprātība par maksimālo inkubācijas perioda ilgumu, nav iespējams spriest arī par inaktivatoriem apstrādātā parauga atlikušās infekciozās aktivitātes neesamību. Pašlaik nav leģislatīvi pieņemtas metodes prionu infekciozās aktivitātes titrēšanai.

PVO pašlaik iesaka trīs veidu vairākkārt lietojamo medicīnas instrumentu apstrādi:

• fizikālā apstrāde: autoklāvēšana 134–138 °C temperatūrā 18 minūtes;
• ķīmiskā apstrāde: mērcēšana 1 N NaOH šķīdumā 1 stundu 20 °C temperatūrā;
• ķīmiskā apstrāde: mērcēšana 2,5–12,5% balinātāja šķīdumā 1 stundu 20 °C temperatūrā.

Patoloģisko paraugu apstrāde rada zināmu risku, tāpēc laboratorijas personālam ir stingri jādedzina visi vienreizlietojamie instrumenti kopā ar pārbaudāmā materiāla paraugiem.

Izlietotie materiāli, kas saistīti ar pacienta ar Kreicfelda-Jakoba slimību (KJS) vai pacienta, kuram ir risks saslimt ar Kreicfelda-Jakoba slimību, ārstēšanu, tiek nekavējoties sadedzināti.

Ja pacientam ir aizdomas par Kreicfelda-Jakoba slimību, endoskopiskās iekārtas ir jāizolē. Ja medicīnisko procedūru laikā veselības aprūpes darbinieka ādā rodas jebkādi griezumi vai dūrieni, pacientam ar Kreicfelda-Jakoba slimību ieteicams veselības aprūpes darbinieka brūci apstrādāt ar balinātāju (12,5% koncentrācija) 5–10 minūtes pēc rūpīgas skalošanas. Ja piesārņots materiāls nokļūst acīs, nepieciešams tās rūpīgi un nepārtraukti skalot ar ūdeni vai izotonisku nātrija hlorīda šķīdumu.

Prionu slimības nevar novērst ārkārtas situācijā, tas ir, personāla inficēšanās ārkārtas novēršana nav izstrādāta.