Lamberta Eatona miastēniskais sindroms: cēloņi, simptomi, diagnoze, ārstēšana

Lamberta-Ītona miastēnijas sindromu raksturo muskuļu vājums un nogurums slodzes laikā, kas visizteiktāk izpaužas proksimālajās apakšējās ekstremitātēs un rumpī, un dažreiz to pavada mialģija. Augšējo ekstremitāšu un acs ārpuses esošo muskuļu iesaistīšanās Lamberta-Ītona miastēnijas sindroma gadījumā ir retāk sastopama nekā miastēnijas gravis gadījumā.

Pacientiem ar Lamberta-Ītona miastēnijas sindromu var būt īpašas grūtības piecelties no sēdus vai guļus stāvokļa. Tomēr īslaicīga, maksimāla brīvprātīga muskuļu sasprindzinājuma iedarbība īslaicīgi uzlabo muskuļu funkcijas. Lai gan Lamberta-Ītona miastēnijas sindroma gadījumā smaga elpošanas muskuļu vājums ir reta parādība, šīs komplikācijas, kas dažkārt ir galvenā sindroma izpausme, atpazīšana var glābt dzīvību. Lielākajai daļai pacientu ar Lamberta-Ītona miastēnijas sindromu attīstās autonomās nervu sistēmas disfunkcija, kas izpaužas kā samazināta siekalu izdalīšanās, svīšana, zīlīšu gaismas reakciju zudums, ortostatiska hipotensija un impotence. Lielākajai daļai pacientu ir vājināti vai iztrūkstoši dziļo cīpslu refleksi, taču tie var īslaicīgi atgriezties normālā stāvoklī pēc īslaicīgas maksimālas muskuļu sasprindzinājuma, kura cīpsla tiek skarta, izraisot refleksu.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Kas izraisa Lamberta-Ītona miastēnijas sindromu?

Lamberta-Ītona miastēniskais sindroms vīriešiem rodas biežāk nekā sievietēm. Apmēram divām trešdaļām pacientu, īpaši vīriešiem, kas vecāki par 40 gadiem, Lamberta-Ītona miastēniskais sindroms rodas uz ļaundabīga audzēja fona. Apmēram 80% no viņiem tiek konstatēts sīkšūnu plaušu vēzis, kura izpausmes var būt acīmredzamas Lamberta-Ītona miastēniskā sindroma diagnozes noteikšanas brīdī, bet dažreiz kļūst pamanāmas tikai pēc vairākiem gadiem. Retāk Lamberta-Ītona miastēniskais sindroms rodas bez saistības ar ļaundabīgiem audzējiem.

Lamberta-Ītona miastēniskā sindroma patoģenēze

Eksperimentālie dati liecina, ka neiromuskulārās pārraides traucējumi un muskuļu vājums Lamberta-Ītona miastēniskā sindroma gadījumā ir saistīti ar acetilholīna izdalīšanās samazināšanos no motoro šķiedru galiem. Tiek pieņemts, ka patoloģisko procesu izraisa autoimūni mehānismi, galvenokārt antivielas pret potenciāli atkarīgiem kalcija kanāliem vai ar tiem saistītiem proteīniem, kas maina membrānas morfoloģiju, kalcija kanālu skaitu vai kalcija plūsmu caur šiem kanāliem.

Imūnmehānismu lomu Lamberta-Ītona miastēniskā sindroma patoģenēzē sākotnēji ieteica klīniskie novērojumi. Uz to norādīja bieža Lamberta-Ītona miastēniskā sindroma kombinācija ar autoimūnām slimībām (pacientiem bez ļaundabīgiem audzējiem) vai imūnmehānismu nozīme paraneoplastisku sindromu patoģenēzē (pacientiem ar ļaundabīgiem audzējiem). Pirmie tiešie pierādījumi par imūnmehānismu nozīmi tika iegūti, pasīvi pārnesot Lamberta-Ītona miastēniskā sindromam raksturīgo fizioloģisko deficītu, izmantojot IgG. Pēc IgG injekcijas no pacienta ar Lamberta-Ītona miastēnisko sindromu pelēm tika novērota acetilholīna izdalīšanās samazināšanās no nervu galiem, līdzīgi tam, kas tika atklāts starpribu muskuļu biopsijas pētījumā pacientiem ar Lamberta-Ītona miastēnisko sindromu. Pasīvās pārneses patofizioloģiskā ietekme tika novērota arī tad, kad acetilholīna izdalīšanos izraisīja elektriskā stimulācija un kālija izraisīta depolarizācija. Tā kā netika novērotas postsinaptiskas izmaiņas, ietekme tika attiecināta uz presinaptisko motoro terminālu darbības traucējumiem.

Pēc LEMS pasīvas pārneses ar IgG, izmaiņas ekstracelulārajā kalcija koncentrācijā var palielināt acetilholīna izdalīšanos no motoro šķiedru galiem līdz normālam līmenim. Tas liecina, ka IgG traucē kalcija plūsmu caur specifiskiem spriegumam jutīgiem kalcija kanāliem presinaptiskajā membrānā. Tā kā šie kanāli ir daļa no aktīvās zonas daļiņām, nav pārsteidzoši, ka sasaldēšanas-lūzuma elektronmikroskopija atklāj izmaiņas aktīvās zonas daļiņu morfoloģijā LEMS pacientu un peļu nervu šķiedru galos, kurām pasīvi pārnests IgG. Tas var sniegt pierādījumus tam, ka spriegumam jutīgi kalcija kanāli ir imūnsistēmas uzbrukuma mērķis LEMS gadījumā. Turpmākie pētījumi ir apstiprinājuši, ka LEMS IgG samazina aktīvās zonas daļiņu skaitu, modulējot antigēnu. Lamberta-Ītona miastēnijas sindromam specifiskais IgG var arī traucēt simpātisko vai parasimpātisko mediatoru izdalīšanos, ietekmējot viena vai vairāku spriegumam jutīgu kalcija kanālu apakštipu darbību.

In vitro tika pierādīts, ka Lamberta-Ītona miastēnijas sindromam specifiskās antivielas pasliktina kalcija kanālu funkciju sīkšūnu plaušu vēža šūnās, apstiprinot saikni starp kalcija kanālu antivielu klātbūtni un sīkšūnu plaušu vēža izraisītu Lamberta-Ītona miastēnijas sindromu. No sprieguma atkarīgie kalcija kanāli, kas ietekmē acetilholīna izdalīšanos no zīdītāju presinaptiskajiem termināļiem, galvenokārt ir P un Q tipa. Tādējādi, lai gan Lamberta-Ītona miastēnijas sindroma IgG spēj reaģēt ar dažāda veida kalcija kanāliem sīkšūnu plaušu vēža šūnās, kalcija izdalīšanās traucējumi no presinaptiskajiem motorajiem termināļiem Lamberta-Ītona miastēnijas sindroma gadījumā, visticamāk, ir izskaidrojami ar to mijiedarbību ar P tipa kanāliem.

Izmantojot imūnprecipitācijas metodi ar cilvēka smadzenīšu ekstraktu un ar izotopu 1125 (omega-konotoksīnu MVIIC) iezīmētu P un Q tipa kanālu ligandu, antivielas pret spriegumam jutīgiem kalcija kanāliem tika konstatētas 66 no 72 seruma paraugiem, kas iegūti no pacientiem ar Lamberta-Ītona miastēnijas sindromu, savukārt antivielas pret N tipa kanāliem tika konstatētas tikai 24 no 72 gadījumiem (33%). Tādējādi antivielas pret spriegumam jutīgiem P un Q tipa kalcija kanāliem tiek konstatētas ievērojamam vairumam pacientu ar Lamberta-Ītona miastēnijas sindromu un acīmredzot mediē neiromuskulārās pārraides traucējumus. Tomēr rezultātus, kas iegūti, veicot imūnprecipitāciju ar iezīmētiem ekstraktiem, varētu interpretēt arī tādējādi, ka autoimūnas reakcijas mērķis Lamberta-Ītona miastēnijas sindromā ir cieši saistītie proteīni, nevis paši kalcija kanāli. Lai noraidītu šo pieņēmumu, būtu jāpierāda antivielu spēja reaģēt ar specifiskiem kalcija kanālu proteīnu komponentiem, kas arī tika izdarīts. Antivielas pret vienu vai abiem P- un Q-tipa kalcija kanālu alfa2 apakšvienības sintētiskajiem peptīdiem tika atklātas 13 no 30 pacientiem ar Lamberta-Ītona miastēnijas sindromu. Pētījumā ar 30 seruma paraugiem 9 reaģēja ar vienu epitopu, 6 ar otru un 2 ar abiem epitopiem. Tādējādi uzkrājas pierādījumi, ka sprieguma atkarīgie P- un Q-tipa kalcija kanāli ir imūnsistēmas uzbrukuma galvenais mērķis. Tomēr ir nepieciešami turpmāki pētījumi, lai identificētu antivielas un epitopus, kas saistīti ar patofizioloģiskām izmaiņām LEMS.

Tāpat kā citu autoimūnu slimību gadījumā, antivielas Lamberta-Ītona miastēnijas sindroma gadījumā var būt vērstas pret vairākiem proteīniem. Tādējādi pacientiem ar Lamberta-Ītona miastēnijas sindromu ir identificētas arī antivielas pret sinaptotagmīnu, ar kurām imunizācija var izraisīt Lamberta-Ītona miastēnijas sindroma modeli žurkām. Tomēr antivielas pret sinaptotagmīnu ir identificētas tikai nelielai daļai pacientu ar Lamberta-Ītona miastēnijas sindromu. Ir nepieciešami turpmāki pētījumi, lai noteiktu, vai antivielām pret sinaptotagmīnu ir kāda loma Lamberta-Ītona miastēnijas sindroma patoģenēzē vismaz šai nelielajai pacientu daļai, vai arī tā ir "antigēnu pārklāšanās" izpausme ar antivielu veidošanos pret proteīniem, kas cieši saistīti ar spriegumaktīviem kalcija kanāliem, kuriem nav patogenētiskas nozīmes.

Lamberta-Ītona miastēniskā sindroma simptomi

Lamberta-Ītona miastēniskā sindroma idiopātiskā versija var rasties jebkurā vecumā, biežāk sievietēm, un to var kombinēt ar citām autoimūnām slimībām, tostarp vairogdziedzera patoloģiju, juvenīlo cukura diabētu un miastēniju. Lamberta-Ītona miastēnisko sindromu parasti ir viegli atšķirt no miastēnijas pēc muskuļu vājuma izplatības. Tajā pašā laikā Lamberta-Ītona miastēniskā sindroma simptomi var atdarināt motoro polineiropātiju un pat motoro neironu slimību. Lai apstiprinātu diagnozi un izslēgtu citas neiromuskulāras slimības, bieži vien ir nepieciešamas papildu pētījumu metodes.

Lamberta-Ītona miastēniskā sindroma diagnoze

EMG ir īpaši noderīga Lamberta-Ītona miastēniskā sindroma diagnostikā. Īslaicīgs muskuļu spēka pieaugums pēc maksimālas slodzes EMG atbilst M atbildes reakcijas palielinājumam maksimālas brīvprātīgas piepūles laikā. M atbildes reakcijas amplitūda nervu stimulācijas laikā ar atsevišķiem supramaksimāliem stimuliem parasti samazinās, kas atbilst samazinātai acetilholīna izdalīšanās, kas nav pietiekama, lai radītu darbības potenciālus daudzās neiromuskulārās sinapsēs. Tomēr pēc maksimālas brīvprātīgas muskuļu sasprindzinājuma M atbildes reakcijas amplitūda palielinās uz 10-20 s periodu, kas atspoguļo acetilholīna izdalīšanās palielināšanos. Stimulējot ar frekvenci, kas pārsniedz 10 Hz 5-10 s garumā, notiek īslaicīga M atbildes reakcijas amplitūdas palielināšanās. Stimulācija ar frekvenci 2-3 Hz var izraisīt samazināšanos, samazinoties M atbildes reakcijas amplitūdai, savukārt pēc slodzes notiek atjaunošanās un M atbildes reakcijas amplitūdas palielināšanās par 10-300%. Adatas EMG reģistrē īslaicīgas motoro vienību potenciālus ar mazu amplitūdu un mainīgi palielinātus polifāziskos potenciālus. Atsevišķu šķiedru EMG vidējais starppotenciālu intervāls var palielināties pat klīniski neskartos muskuļos, kas atspoguļo neiromuskulārās pārraides traucējumus. EMG izmaiņas pēc maksimālas slodzes un stimulācijas palīdz atšķirt Lamberta-Ītona miastēnijas sindromu no motorās polineiropātijas, motoro neironu slimības un miastēnijas.

Muskuļu biopsijas izmeklējums Lamberta-Ītona miastēniskā sindroma gadījumā parasti ir normāls, taču reizēm tiek konstatētas nespecifiskas izmaiņas, piemēram, 2. tipa šķiedru atrofija. Lai gan pieejamie dati norāda uz svarīgu neiromuskulārās pārraides traucējumu lomu, īpaši presinaptiskā līmenī, parastā elektronmikroskopija parasti neatklāj izmaiņas. Tikai uzlabota sasaldēšanas-lūzuma elektronmikroskopijas tehnika atklāj specifiskas izmaiņas, taču šī metode klīniskajās laboratorijās netiek regulāri izmantota.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]