Imūnās disregulācijas sindroms, poliendokrinopātijas, enteropātijas (IPEX)

Imūndisregiilācija, poliendokrinopātija un enteropātija (X hromosomu saistīta - IPEX) ir reta, smaga slimība. Tā pirmo reizi tika aprakstīta pirms vairāk nekā 20 gadiem lielā ģimenē, kur tika konstatēta ar dzimumu saistīta iedzimtība.

X hromosomu saistītā imūnās disregulācijas sindroma, poliendokrinopātijas un enteropātijas patoģenēze

Ir pierādīts, ka IPEX attīstās CD4+ šūnu funkciju regulācijas traucējumu rezultātā, palielinoties T šūnu aktivitātei un citokīnu hiperprodukcijai. IPEX modelis ir "Scurfy" peles (sf). Slimība tām ir saistīta ar X hromosomu, un to raksturo ādas bojājumi, attīstības aizkavēšanās, progresējoša anēmija, trombocitopēnija, leikocitoze, limfadenopātija, hipogonādisms, infekcijas, caureja, zarnu asiņošana, kaheksija un priekšlaicīga nāve. Imunoloģiskie pētījumi atklāja palielinātu CD4+ šūnu aktivitāti, citokīnu (IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, INF-Y un TNF-α) hiperprodukciju. 2001. gadā pelēm tika atklāta mutācija f0xp3 gēnā. Šis gēns kodē scurfīna proteīnu, kas ir iesaistīts gēnu transkripcijas regulēšanā.

Par IPEX attīstību atbildīgais gēns f0xp3 ir kartēts ar Xp11.23-Xq13.3 gēna tuvumā WASP gēnam. To specifiski ekspresē CD4+CD25+ regulatorās T šūnas. Šī gēna mutācijas ir konstatētas pacientiem ar IPEX.

Parasti autoreaktīvās T un B šūnas nobriešanas laikā tiek pakļautas ātrai eliminācijai. Līdztekus pasīvajiem paštolerances mehānismiem šajā procesā piedalās arī regulatoriskās CD4+ T šūnas (T šūnas), kas uztur perifēro paštoleranci, nomācot autoreaktīvo T limfocītu aktivāciju un paplašināšanos. Lielākā daļa CD4+ T šūnu konstitucionāli ekspresē CD25.

F0xp3 gēns, kas kodē skurfīna proteīnu un kavē transkripciju, tiek specifiski ekspresēts CD25+ CD4+ T šūnās aizkrūtes dziedzerī un perifērijā. CD25+ CD4+ T šūnas ir funkcionāli nobriedušu limfocītu populācija, kas atpazīst plašu "pašu" un "svešu" antigēnu klāstu. T šūnu neesamība aizkrūtes dziedzerī izraisa autoimūnu slimību attīstību. Ir pierādīts, ka perifērajās asinīs CD25+ CD4+ T šūnas ekspresē f0xp3 un spēj nomākt citu T šūnu aktivāciju un paplašināšanos. CD25-CD4+ T šūnu aktivācija, izmantojot TCR stimulāciju, inducē f0xp3 ekspresiju, un f0xp3+ CD25-CD4+ T šūnām ir tāda pati nomācoša aktivitāte kā CD25+ CD4+ T šūnām. CD25-Tr šūnas var kļūt par CD25+ pēc antigēna stimulācijas.

X hromosomu saistītā imūnās disregulācijas sindroma, poliendokrinopātijas un enteropātijas simptomi

Ar X hromosomu saistītā imūnās disregulācijas sindroma, poliendokrinopātijas un enteropātijas galvenie simptomi ir endokrinopātija, celiakijas negatīva enteropātija, ekzēma, autoimūna hemolītiskā anēmija. Klīniskās izpausmes parasti attīstās perinatālajā periodā vai pirmajos dzīves mēnešos. Ir aprakstīti atsevišķi IPEX "vēlīnas sākšanās" gadījumi (pēc pirmā dzīves gada un pat pieaugušajiem).

Parasti pirmie X hromosomu saistītā imūnās disregulācijas sindroma, poliendokrinopātijas un enteropātijas simptomi ir 1. tipa cukura diabēts un enteropātija, ko raksturo sekrēcijas caureja vai ileuss. Pacientiem ar diabētu, neskatoties uz insulīna lietošanu, ir grūti sasniegt euglikēmijas stāvokli. IPEX diabēta cēlonis ir saliņu šūnu bojāeja iekaisuma dēļ, nevis to ageneze, kā tika pieņemts iepriekš. Caureja dažreiz attīstās pirms barošanas sākuma un vienmēr pastiprinās barošanas laikā, bieži vien novedot pie enterālās barošanas neiespējamības. Agliadīna diētas lietošana vairumā gadījumu ir neefektīva. Caureju bieži pavada zarnu asiņošana.

Citi X hromosomu saistītā imūndisregulācijas sindroma, poliendokrinopātijas un enteropātijas klīniskie simptomi galvenokārt rodas pacientiem, kas vecāki par trim gadiem. Kā minēts iepriekš, tie ir ekzēma (eksfoliatīvs vai atopisks dermatīts), trombocitopēnija, Kumbsa pozitīva hemolītiskā anēmija, autoimūna neitropēnija, limfadenopātija, hipotireoze. Pacientiem bez cukura diabēta bieži attīstās poliartrīts, astma, čūlainais kolīts, membranoza glomerulonefropātija un intersticiāls nefrīts, sarkoidoze, perifēra polineiropātija.

Infekcijas izpausmes (sepse, tostarp ar katetru saistīta sepse, peritonīts, pneimonija, septisks artrīts) ne vienmēr ir imūnsupresīvās terapijas komplikācija. Galvenie infekciju izraisītāji ir Enterococcus un Staphylococcus aureus. Paaugstinātas uzņēmības pret infekcijām cēloņi var būt imūnsistēmas disregulācija un/vai neitropēnija. Enteropātijas un ādas bojājumu klātbūtne veicina infekciju.

Augšanas aizture var sākties jau pirmsdzemdību periodā, un kaheksija ir bieži sastopama IPEX sindroma pazīme. OCA attīstās vairāku iemeslu dēļ: enteropātija, slikti kontrolēts cukura diabēts, pastiprināta citokīnu izdalīšanās.

Visbiežākie pacientu nāves cēloņi ir asiņošana, sepse, nekontrolēta caureja un diabēta komplikācijas. Letāli iznākumi bieži ir saistīti ar vakcināciju, vīrusu infekcijām un citiem eksogēniem imūnstimulējošiem efektiem.

X hromosomu saistīta imūnās disregulācijas sindroma, poliendokrinopātijas un enteropātijas laboratoriskie atradumi

Perifēro asiņu T limfocītu apakškopu CD4+/CD8+ attiecība lielākajai daļai pacientu ir normāla. HLA-DR+ un CD25+ T šūnu skaits ir palielināts. Limfocītu proliferatīvā reakcija uz mitogēniem ir nedaudz samazināta vai normāla. Limfocītu stimulēšana ar mitogēniem in vitro izraisa IL-2, IL-4, IL-5, IL-10, IL-13 ekspresijas palielināšanos un INF-γ ekspresijas samazināšanos. Lielākajai daļai pacientu imūnglobulīnu IgA, IgG un IgM koncentrācija serumā ir normāla, tikai atsevišķos gadījumos tika konstatēta hipogammaglobulinēmija, samazināta specifisko antivielu veidošanās pēc vakcinācijas un samazināta T šūnu proliferatīvā aktivitāte. IgE koncentrācija ir palielināta. Bieži tiek konstatēta eoinofilija. Lielākajai daļai pacientu tiek konstatētas autoantivielas; tās ir antivielas pret aizkuņģa dziedzera saliņu šūnām, insulīnu, glutamīnskābes dekarboksilāzi (GAD), gludajiem muskuļiem, eritrocītiem, zarnu epitēliju, gliadīnu, nieru antigēniem, vairogdziedzera hormoniem un keratinocītiem.

Histoloģiskā izmeklēšana atklāj zarnu gļotādas atrofiju, iekaisuma šūnu infiltrāciju lamina propria un submukozālajā slānī. Iekaisuma infiltrācija ir novērojama daudzos orgānos. Aizkuņģa dziedzerī - iekaisuma perēkļi un saliņu šūnu skaita samazināšanās vai neesamība; aknās - holestāze un taukainā deģenerācija; ādā - imūnšūnu infiltrācija un psoriātiskai displāzijai raksturīgas izmaiņas; nierēs - tubulointersticiāls nefrīts, fokāla tubulāra aplazija, membranoza glomerulopātija un granulāri imūnnogulumi glomerulu un kanāliņu bazālajās membrānās.

X hromosomu saistīta imūnās disregulācijas sindroma, poliendokrinopātijas un enteropātijas ārstēšana

Hroniska imūnsupresīva terapija, tostarp ciklosporīns A, takrolīms, kortikosteroīdi, infliksimabs un rituksimabs, dažiem pacientiem sniedz pozitīvu efektu. Ilgstoša takrolīma lietošana ir ierobežota toksicitātes dēļ. Vairumā gadījumu, neskatoties uz ārstēšanu, slimība turpina stabili progresēt.

Cilmes šūnu transplantācija ir veikta tikai dažiem pacientiem, un pieejamie rezultāti neļauj spriest par tās efektivitāti IPEX sindroma gadījumā.