Iedzimtas neitropēnijas

Neitropēnija tiek definēta kā perifērajās asinīs cirkulējošo neitrofilo leikocītu skaita samazināšanās zem 1500/mcl (bērniem vecumā no 2 nedēļām līdz 1 gadam normas apakšējā robeža ir 1000/mcl). Neitrofilo leikocītu skaita samazināšanās līdz mazāk nekā 1000/mcl tiek uzskatīta par vieglu neitropēniju, 500–1000/ml – par mērenu, mazāk nekā 500 – par smagu neitropēniju (agranulocitozi).

Izšķir iedzimtu un iegūtu neitropēniju.

Galvenās iedzimtas neitropēnijas formas ietver divas retas slimības, kas saistītas ar primāru neitrofilo leikocītu ražošanas defektu - smagu iedzimtu neitropēniju (SCN) un ciklisku neitropēniju (CN). Molekulārās ģenētiskās izpētes rezultāti pēdējās desmitgades laikā liecina par kopīgu ģenētisku defektu, kas ir abu slimību pamatā.

Smaga iedzimta neitropēnija

Patoģenēze

Smaga iedzimta neitropēnija ir ģenētiski heterogēns sindroms ar autosomāli dominējošu mantojuma modeli. Abu dzimumu pārstāvji tiek skarti ar vienādu biežumu. Visbiežākais ģenētiskais defekts pacientiem ar SKN ir mutācija ELA2 gēnā (lokalizēts 19. hromosomā, p13.3), kas kodē neitrofilu elastāzi ELA-2. Šī gēna mutācijas tiek atklātas arī cikliskās neitropēnijas gadījumā. SKN gadījumā mutācijas rodas visā BLA2 gēna garumā. ELA2 gēna molekulārā skrīninga veikšana pacientiem ir atklājusi aptuveni 30 dažādas mutācijas. Neitrofilu elastāze, kserīna proteāze, atrodas neitrofilu primārajās granulās un tiek sintezēta promielocītu stadijā. Šī enzīma precīza loma joprojām nav skaidra, taču tiek pieņemts, ka promielocīti ar mutantu neitrofilu elastāzi tiek pakļauti paātrinātai apoptozei kaulu smadzenēs.

Turklāt retos SHN gadījumos tiek atklātas mutācijas GFII (neitrofilo elastāzes aktivācijas faktora) un 6-CSFR gēnos, kas kodē G-CSF receptoru. Kostmana sindroms

Kostmana sindroms ir SCN variants, kas tiek mantots autosomāli recesīvā veidā.

1956. gadā R. Kostmans bija viens no pirmajiem, kas aprakstīja iedzimtas agranulocitozes gadījumu sešiem bērniem no asinsradniecības laulībām Zviedrijas ģimenē ar izsekojamu autosomāli recesīvu slimības mantojumu. Visiem pacientiem neitropēnija bija saistīta ar mielopoēzes blokādi promielocītu stadijā. 1975. gadā tika publicēts vēl 10 gadījumu apraksts Zviedrijā. Līdz šim ir zināms tikai viens izdzīvojis "Kostmanu ģimenes" pārstāvis, kurā pēc 1975. gada piedzima vēl 5 bērni.

X hromosomu saistīta neitropēnija (XLN)

Literatūrā ir aprakstīti vairāki ar X hromosomu saistītas neitropēnijas gadījumi. Diviem no šiem pacientiem bija mutācija WASP gēnā, kas ir ietekmēts pacientiem ar Viskota-Oldriča sindromu. Interesanti, ka, neskatoties uz mutācijām tajā pašā gēnā, pacientiem ar XLN nav trombocitopēnijas vai citu Viskota-Oldriča sindroma pazīmju. Tiek pieņemts, ka XLIM mutācija noved pie pastāvīgas WASP proteīna aktivācijas. Tomēr pašas neitropēnijas patogeneze nav zināma.

X hromosomu saistītas neitropēnijas simptomi

Pirmās smagas iedzimtas neitropēnijas pazīmes parādās pirmajos dzīves mēnešos. Jaundzimušā periodā var novērot nemotivēta drudža epizodes, lokālus bakteriālas infekcijas perēkļus ādā, zemādas audos, ilgstošu nabas brūces dzīšanu un strutainu omfalītu. Tiek novērots limfadenīts un hepatosplenomegālija. Tipiska slimības izpausme ir atkārtots smags čūlains stomatīts un gingivīts. Pacienti cieš no strutaina vidusauss iekaisuma, smagām elpceļu infekcijām, atkārtotas pneimonijas, plaušu abscesiem, urīnceļu infekcijām un kuņģa-zarnu trakta infekcijām. Bez atbilstošas terapijas attīstās smagi septiski procesi, septicēmija, aknu abscesi un peritonīts. Tipiski patogēni ir dažādi Staphylococcus, pseudomonas, E. coli un Clostridia celmi. Papildus infekcijas izpausmēm ir iespējama augšanas aizkavēšanās un fiziskā attīstība.

Asins analīzes no pirmajiem dzīves mēnešiem uzrāda dziļu neitronepismu, vairumā gadījumu neitrofilo leikocītu skaits nepārsniedz 200/ml, pat smagas infekcijas gadījumā. Parasti novēro monocitozi, paaugstinātu trombocītu skaitu un vieglu anēmiju. Kopējais leikocītu skaits bieži ir normāls monocitozes dēļ. Proteinogrammā redzama hipergammaglobulinēmija, komplementa līmenis vairumā gadījumu ir normāls. Antineitrofilo antivielas netiek konstatētas. Pētot neitrofilu fagocītu funkciju, superoksīda metabolisma rādītāji ir tuvu normai, absorbcijas un gremošanas spējas nav traucētas. Atšķirībā no veseliem donoriem, pacientu neitrofili ekspresē CD64+ (FcyR1 receptoru), CD16+ FcyIII receptora ekspresija ir samazināta. Arī reakcija uz IL-8 ir samazināta.

Izmeklējot kaulu smadzenes mieloīdās hiperplāzijas fonā, tiek konstatēts palielināts mieloblastu skaits, nobriešanas pārtraukums promielocītu līmenī, bieži sastopama eozinofilija. Citoģenētiskā izmeklēšana atklāj normālu kaulu smadzeņu šūnu kariotipu.

Visiem pacientiem ar SHN ir augsts mielodisplastiskā sindroma un akūtas mieloleikozes attīstības risks, taču saistība starp šīm komplikācijām un G-CSF terapiju joprojām nav skaidra. Saskaņā ar Francijas reģistru, kurā iekļauti vairāk nekā 350 pacienti ar iedzimtu smagu neitropēniju, transformācijas uz akūtu mieloleikozi biežums ir aptuveni 2% gadā. Šajā pacientu grupā netika novērota saistība starp slimības ļaundabīgu transformāciju un vecumu, dzimumu, ārstēšanas ilgumu vai G-CSF devu.

Šie dati liecina par nepieciešamību nepārtraukti uzraudzīt pacientus, tostarp regulāri veikt klīnisko pārbaudi, laboratorisko parametru kontroli un mielogrammas vismaz reizi gadā.

X hromosomu saistītas neitropēnijas ārstēšana

Klīnisko pētījumu rezultāti, kuros izmantoti glikokortikosteroīdi, androgēni, litija preparāti, intravenoza imūnglobulīna ievadīšana, parādīja to neefektivitāti. Granulocītu koloniju stimulējošā faktora (G-CSF) preparāti, ko lieto kopš 80. gadu beigām, lielākajai daļai pacientu ir ievērojami uzlabojuši slimības gaitu. Sākotnējā dienas deva parasti ir 3-5 mcg/kg, pēc tam tiek izvēlēta efektīva zāļu deva un ievadīšanas biežums. Dažos gadījumos ir nepieciešams ievērojami palielināt devu, sasniedzot 100 mcg/kg dienā vai vairāk. Ilgstoši novērojumi pacientiem, kuri saņem G-CSF terapiju, liecina, ka viņiem nav novērojama ārstēšanas efektivitātes samazināšanās, kas saistīta ar antivielu veidošanos, kaulu smadzeņu noplicināšanos. Starp blakusparādībām visbiežāk sastopams gripai līdzīgs sindroms, aptuveni 5% pacientu attīstās viegla vai vidēji smaga trombocitopēnija. Tomēr dažos gadījumos G-CSF terapija ir neefektīva. Šādi gadījumi ir indikācija kaulu smadzeņu un perifēro cilmes šūnu transplantācijai.

Svarīga pacientu ārstēšanas sastāvdaļa ir atbilstoša antibakteriāla terapija, kas cita starpā tiek noteikta profilaktiski.

Prognoze

Slimības gaita ir smaga; bez atbilstošas terapijas lielākā daļa pacientu mirst jaunā vecumā, mirstības līmenis sasniedz 70%.

Cikliskā neitropēnija

Cikliskā neitropēnija arī ir reta slimība, un to raksturo ievērojama (mazāk nekā 200/ml) neitrofilu skaita samazināšanās perifērajās asinīs, kas rodas ar aptuveni 3 nedēļu periodiskumu. Biežums populācijā ir aptuveni 1-2 gadījumi uz 1 miljonu. Abu dzimumu pārstāvji tiek skarti ar vienādu biežumu.

Cikliskās neitropēnijas patoģenēze

Slimība rodas sporādiski vai tai ir autosomāli dominējošs mantojuma modelis. Kā minēts iepriekš, tās pamatā ir ELA2 gēna mutācija. Sporādiskos cikliskās neitropēnijas gadījumos mutācijas parasti lokalizējas gēna 4. intronā. Paātrināta neitrofilo prekursoru apoptoze, kas ir izteiktāka SKN gadījumā, ir šo slimību izplatīta iezīme.

Daudzi šo slimību patofizioloģijas aspekti joprojām nav skaidri, jo īpaši nav precīza skaidrojuma neitropēnijas cikliskumam. Iespējams, ka cikliskums var tikt novērots mērenas apoptozes paātrināšanās gadījumos, kad nav ievērojama prekursoru skaita zuduma, kā tas ir novērots SKN gadījumā. Tādējādi slimību dažādie fenotipi var būt atkarīgi no specifiskām mutācijām, kas nosaka mieloīdo prekursoru apoptozes ātrumu.

Nav pilnībā skaidrs, kāpēc transformācija par AML notiek tikai smagas iedzimtas neitropēnijas gadījumā. Iespējams, reaģējot uz ievērojamo mielocītu zudumu pacientu ar SKN kaulu smadzenēs, notiek intensīvāka cilmes šūnu izdalīšanās, kas ir jutīgākas pret leikēmisku transformāciju.

Cikliskās neitropēnijas simptomi

Salīdzinot ar smagu iedzimtu neitropēniju, cikliskajai neitropēnijai ir labvēlīgāka gaita. Pirmās slimības pazīmes parādās pirmajā dzīves gadā. Klīnisko ainu raksturo atkārtotas dažādas lokalizācijas bakteriālas infekcijas ar noteiktu periodiskumu. Periodiskums ir no 14 līdz 36 dienām, 70% pacientu - 21 diena. Neitropēnijas epizodes parasti ilgst no 3 līdz 10 dienām, pēc tam neitrofilu skaits atgriežas normālā vai zem normas vērtībām. Neitropēnijas laikā palielinās monocītu skaits. Pacientiem ar febrilu drudzi rodas ādas, dziļo audu infekcijas un iekaisuma bojājumi, limfadenīts, paraproctīts. Attīstās smagi periodonta čūlaini bojājumi, aftozs stomatīts, glosīts, gingivīts. Tiek iesaistītas arī dažādas elpceļu daļas, atkārtojas otīts. Starp etioloģiski nozīmīgākajiem ir: strutaina flora, oportūnistisku infekciju izraisītāji, sēnītes. Vislielākais drauds dzīvībai ir anaerobā bakterēmija, ko izraisa Clostridium spp., kas ir destruktīva enterokolīta un peritonīta cēlonis.

Cikliskās neitropēnijas ārstēšana

Vairums cikliskās neitropēnijas gadījumu reaģē uz G-CSF terapiju, ko ievada 2-3 mcg/kg devā dienā, katru dienu vai katru otro dienu (dažiem pacientiem - 2 reizes nedēļā). G-CSF ievadīšana neietekmē slimības cikliskumu, bet var samazināt neitralizējošo epizožu ilgumu un neitropēnijas smagumu.

Atšķirībā no pacientiem ar smagu iedzimtu neitropēniju, slimības transformācija par AML netika novērota.

Papildus aprakstītajām iedzimtas smagas neitropēnijas formām pastāv liels skaits iedzimtu sindromu, no kuriem viena no izpausmēm ir neitropēnija.

Atsevišķi iedzimti sindromi, kas saistīti ar neitropēniju

Sindroms	Mantojuma veids	Gēns	Klīniskā aina
Gilera IgM sindroms (HIGM1)	HS	39. grupa	Kombinēts imūndeficīts, dažādas smaguma pakāpes neitropēnija (zināmas cikliskās formas)
Retikulārā DNS ģenēze		Nezināms	Kombinēts imūndeficīts, neitropēnija, anēmija
WHIM sindroms	AR	CXCR4	Hipogamaglobupinēmija, neitropēnija, kārpas, atkārtotas bakteriālas infekcijas
Čediak-Higashi sindroms	AR	LYST	Neitropēnija, albīnisms, milzu citoplazmas granulas, limfohistiocītu infiltrācija, trombocitopāgija, NK šūnu disfunkcija
Švahmana-Deimonda sindroms (Švahmans - Dimants)	AR		Neitropēnija, aplastiska anēmija, skeleta anomālijas, augšanas aizkavēšanās, aizkuņģa dziedzera nepietiekamība
Barta sindroms	HS	TAZ	Neitropēnija, bieži cikliska, kardiomiopātija, amonija acidūrija
Koena sindroma dismorfija	AR	COH1	Neitropēnija, garīga atpalicība,

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]