Leikocītu adhēzijas defekti

Adhēzija starp leikocītiem un endotēliju, citiem leikocītiem un baktērijām ir nepieciešama galveno fagocītu funkciju veikšanai – pārvietošanai uz infekcijas vietu, saziņai starp šūnām, iekaisuma reakcijas veidošanai. Galvenās adhēzijas molekulas ietver selektīnus un integrīnus. Pašu adhēzijas molekulu vai olbaltumvielu, kas iesaistītas signāla pārraidē no adhēzijas molekulām, defekti noved pie izteiktiem fagocītu antiinfekciozās atbildes defektiem. Pēdējos gados ir aprakstīti vairāki līdzīgi defekti, taču pirmais no šajā grupā aprakstītajiem un tipiskākais klīniskajās izpausmēs ir leikocītu adhēzijas defekts I.

Leikocītu adhēzijas defektu patogeneze

LAD I ir autosomāli recesīva slimība, ko izraisa mutācija beta-2 integrīnu saimes kopējās ķēdes gēnā - CD18. Gēnu sauc par ITGB2, un tas atrodas 21. hromosomas garajā rokā. Integrīni ir transmembrānas olbaltumvielas, kas atrodas uz visu leikocītu virsmas. Tie ir nepieciešami leikocītu (galvenokārt neitrofilu) ciešai adhēzijai ar endotēliju un to sekojošai transendoteliālai migrācijai uz infekcijas vietu. CD18 integrīnu beta ķēdes defekts noved pie visa receptora ekspresijas trūkuma, kā rezultātā neitrofilu migrācija ir nepietiekama.

Leikocītu adhēzijas defektu simptomi

Līdz šim ir aprakstīti vairāk nekā 600 slimības gadījumu. Infekcijas galvenokārt skar ādu un gļotādas. Pacientiem ir pararektāli abscesi, pioderma, otīts, čūlainais stomatīts, gingivīts, periodontīts, kas noved pie zobu zaudēšanas. Pacienti cieš arī no elpceļu infekcijām, aseptiska meningīta un sepses. Pirmā slimības izpausme bieži ir vēlīna nabassaites stumbra zaudēšana (vairāk nekā 21 dienu) un omfalīts. Virsmas infekcijas bieži noved pie nekrozes, un raksturīga slimības pazīme ir strutu veidošanās neesamība ar izteiktu neitrofiliju perifērajās asinīs. Bieži veidojas hroniski, ilgstoši nedzīstoši čūlaini bojājumi. Galvenie patogēni ir S. aureus un gramnegatīvās baktērijas. Dažiem pacientiem ir smagas sēnīšu infekcijas. Vīrusu infekciju biežums nav palielināts.

Klīniskās izpausmes ir ievērojami mazāk smagas pacientiem ar dažām misense mutācijām, kurām ir zema CD18 ekspresija (2,5–10%). Šiem pacientiem diagnoze parasti tiek noteikta vēlāk, un viņiem var nebūt dzīvībai bīstamu infekciju. Tomēr pat vieglos gadījumos tiek novērota leikocitoze, slikta brūču dzīšana un smaga periodonta slimība.

Mutācijas nesējiem ir 50% CD18 ekspresijas, kas klīniski nav redzama.

Leikocītu adhēzijas defektu diagnostika

Slimības patognomoniskā pazīme ir leikocitoze (15–160 x 109 ^/ l) ar 50–90 % neitrofilu. Veicot funkcionālos testus, tiek atklāti neitrofilu migrācijas traucējumi (ādas logs), granulocītu adhēzija pie plastmasas, stikla, neilona utt., kā arī ievērojama komplementatkarīgās fagocitozes samazināšanās. Citi neitrofilu funkciju testi parasti ir normāli.

Neitrofilu plūsmas citometriskā izmeklēšana atklāj CD18 un saistīto molekulu CD11a, CD11b un CD11c ekspresijas neesamību vai būtisku samazināšanos neitrofilo un citu leikocītu virsmās. Tomēr ir aprakstīti vairāki normālas CD18 ekspresijas gadījumi pilnīgas disfunkcijas gadījumā.

Leikocītu adhēzijas defektu ārstēšana

HSCT ir izvēles ārstēšanas metode. Turklāt pacienti ar LAD sindromu, vismaz I tipu, zināmā mērā ir ideāli kandidāti transplantācijai, jo adhēzijas molekulām ir galvenā loma transplantāta atgrūšanā. Attiecīgi šo molekulu defekts sarežģī transplantāta atgrūšanu un nodrošina tā iesakņošanos. LAD I būtības izpratne 20. gs. deviņdesmito gadu sākumā noveda pie farmakoloģiskas atgrūšanas profilakses izstrādes, izmantojot monoklonālās antivielas (MAb) pret LFA1, metode, kas ir pierādījusi savu efektivitāti pacientiem ar dažādām HSCT indikācijām. Tādējādi anti-LFAl MAb ieviešana noved pie mākslīga adhēzijas defekta, t. i., faktiski "atdarina" LAD sindromu pacientā, samazinot atgrūšanas iespējamību. Šī metode ir īpaši veiksmīga pacientu grupā ar a priori augstu atgrūšanas potenciālu, piemēram, hemofagocītu limfohistiociozes gadījumā. Papildus HSCT, viena no pieejām pacientu ar LAD ārstēšanai ir cīnīties ar infekcijām, kurām nepieciešama agrīna un masīva antibakteriāla terapija. Preventīva antibakteriāla terapija būtiski nesamazina infekciju biežumu.

Gēnu terapija diviem pacientiem nebija veiksmīga.

Prognoze

Bez HSCT 75% bērnu ar smagu LAD I neizdzīvo ilgāk par 5 gadiem.

[ 1 ], [ 2 ]