Glikozes-6-fosfātdehidrogenāzes deficīts: cēloņi, simptomi, diagnoze, ārstēšana

Visizplatītākā fermentatīvā patoloģija ir glikozes-6-fosfāta dehidrogenāzes deficīts, kas konstatēts aptuveni 300 miljoniem cilvēku; otrajā vietā ir piruvātkināzes deficīts, kas konstatēts vairākiem tūkstošiem pacientu populācijā; cita veida sarkano asinsķermenīšu fermentatīvie defekti ir reti sastopami.

Izplatība

Glikozes-6-fosfāta dehidrogenāzes deficīts ir nevienmērīgi sadalīts dažādu valstu iedzīvotāju vidū: tas visbiežāk sastopams Eiropas valstu iedzīvotājiem, kas atrodas Vidusjūras piekrastē (Itālijā, Grieķijā), sefardu ebrejiem, kā arī Āfrikā un Latīņamerikā. Glikozes-6-fosfāta dehidrogenāzes deficīts ir plaši reģistrēts bijušajos malārijas reģionos Centrālāzijā un Aizkaukāzijā, īpaši Azerbaidžānā. Ir zināms, ka pacienti ar tropisko malāriju, kuriem ir glikozes-6-fosfāta dehidrogenāzes deficīts, mirst retāk, jo eritrocītos ar enzīmu deficītu ir mazāk malārijas plazmodiju nekā normālos eritrocītos. Krievijas iedzīvotāju vidū glikozes-6-fosfāta dehidrogenāzes aktivitātes deficīts ir sastopams aptuveni 2% cilvēku.

Lai gan šī enzīma deficīts ir izplatīts visā pasaulē, deficīta smaguma pakāpe dažādās etniskajās grupās atšķiras. Ir identificēti šādi enzīmu deficīta varianti sarkanajās asins šūnās: A ⁺, A", B ⁺, B" un Kantona variants.

• Glikozes-6-fosfāta dehidrogenāzes B ⁺ variants ir normāls (100% G6PD aktivitāte), visbiežāk sastopams eiropiešiem.
• Glikozes-6-fosfāta dehidrogenāzes B variants — Vidusjūras reģions; šo enzīmu saturošo sarkano asins šūnu aktivitāte ir ārkārtīgi zema, bieži vien mazāk nekā 1% no normas.
• Glikozes-6-fosfāta dehidrogenāzes A ^{+ varianta enzīma aktivitāte eritrocītos ir gandrīz normāla (90% no B+} varianta aktivitātes ).
• Glikozes-6-fosfāta dehidrogenāzes DA variants ir Āfrikas, fermentu aktivitāte eritrocītos ir 10-15% no normas.
• Glikozes-6-fosfāta dehidrogenāzes kantona variants - Dienvidaustrumāzijas iedzīvotājiem; fermentu aktivitāte eritrocītos ir ievērojami samazināta.

Interesanti atzīmēt, ka "patoloģiskais" A varianta enzīms elektroforētiskās mobilitātes un dažu kinētisko īpašību ziņā ir ļoti tuvs normālajiem glikozes-6-fosfāta dehidrogenāzes B ⁺ un A ⁺ variantiem. Atšķirības starp tiem slēpjas stabilitātē. Izrādījās, ka jaunos eritrocītos A varianta enzīma aktivitāte gandrīz neatšķiras no B varianta aktivitātes. Tomēr nobriedušos eritrocītos aina krasi mainās. Tas ir saistīts ar faktu, ka A varianta enzīma pussabrukšanas periods eritrocītos ir aptuveni 5 reizes (13 dienas) īsāks nekā B varianta enzīmiem (62 dienas). Tas ir, A varianta glikozes-6-fosfāta dehidrogenāzes nepietiekamā aktivitāte ir ievērojami ātrākas nekā parasti enzīma denaturācijas eritrocītos rezultāts.

Dažādu veidu glikozes-6-fosfāta dehidrogenāzes deficīta biežums dažādās valstīs atšķiras. Tādēļ to cilvēku biežums, kuri "reaģē" ar hemolīzi uz provocējošu faktoru iedarbību, svārstās no 0 līdz 15% un dažos reģionos sasniedz 30 %.

Glikozes-6-fosfāta dehidrogenāzes deficīts tiek mantots recesīvi un ir saistīts ar X hromosomu. Sievietes var būt gan homozigotas (sarkanajās asins šūnās nav enzīmu aktivitātes), gan heterozigotas (50% enzīmu aktivitātes). Vīriešiem enzīmu aktivitāte parasti ir zem 10/0, kas izraisa izteiktas slimības klīniskās izpausmes.

Glikozes-6-fosfāta dehidrogenāzes patogeneze

Glikozes-6-fosfāta dehidrogenāze ir pirmais pentozes fosfāta glikolīzes enzīms. Enzīma galvenā funkcija ir reducēt NADP par NADPH, kas ir nepieciešams oksidētā glutationa (GSSG) pārveidošanai par tā reducēto formu. Reducētais glutations (GSH) ir nepieciešams, lai saistītu reaktīvās skābekļa sugas (peroksīdus). Pentozes fosfāta glikolīze nodrošina šūnu ar enerģiju.

Enzīmu aktivitātes nepietiekamība samazina šūnas enerģijas rezerves un izraisa hemolīzes attīstību, kuras smagums ir atkarīgs no glikozes-6-fosfāta dehidrogenāzes daudzuma un varianta. Atkarībā no deficīta smaguma pakāpes izšķir 3 G-6-PD variantu klases. Glikozes-6-fosfāta dehidrogenāzes deficīts ir saistīts ar X hromosomu un tiek mantots recesīvi. Vīriešu dzimuma pacienti vienmēr ir hemizigoti, sieviešu dzimuma pacientes ir homozigotas.

Pentožu cikla svarīgākā funkcija ir nodrošināt pietiekamu reducētā nikotīnamīda adenīna dinukleotīda fosfāta (NADP) veidošanos, lai pārvērstu glutamīna oksidēto formu reducētajā formā. Šis process ir nepieciešams oksidējošo savienojumu, piemēram, ūdeņraža peroksīda, kas uzkrājas sarkanajos asinsķermenīšos, fizioloģiskai deaktivācijai. Kad reducētā glutationa līmenis vai glikozes-6-fosfāta dehidrogenāzes aktivitāte, kas nepieciešama, lai to uzturētu reducētajā formā, samazinās, ūdeņraža peroksīda ietekmē notiek hemoglobīna un membrānas olbaltumvielu oksidatīvā denaturācija. Denaturētais un nogulsnētais hemoglobīns sarkanajos asinsķermenīšos ir atrodams ieslēgumu veidā - Heinca-Erliha ķermenīšu veidā. Eritrocīts ar ieslēgumiem tiek ātri izvadīts no cirkulējošām asinīm vai nu ar intravaskulāru hemolīzi, vai arī Heinca ķermenīši ar daļu no membrānas un hemoglobīna tiek fagocitēti retikuloendoteliālās sistēmas šūnās, un eritrocīts iegūst "sakostu" izskatu (degmacīts).

Glikozes-6-fosfāta dehidrogenāzes simptomi

Slimību var atklāt jebkura vecuma bērnam. Eritrocītos ir identificētas piecas glikozes-6-fosfāta dehidrogenāzes deficīta klīniskās izpausmes formas.

1. Jaundzimušā hemolītiskā slimība, kas nav saistīta ar seroloģisku konfliktu (grupas vai Rh nesaderība).

Saistīts ar glikozes-6-fosfāta dehidrogenāzes B (Vidusjūras) un Kantona variantiem.

Visbiežāk sastopams itāļu, grieķu, ebreju, ķīniešu, tadžiku un uzbeku jaundzimušajiem. Iespējamie slimības provocējošie faktori ir mātes un bērna K vitamīna uzņemšana; antiseptisku līdzekļu vai krāsvielu lietošana, ārstējot nabas brūci; autiņbiksīšu lietošana, kas apstrādātas ar naftalīnu.

Jaundzimušajiem ar glikozes-6-fosfāta dehidrogenāzes deficītu sarkano asins šūnu analīzēs tiek novērota hiperbilirubinēmija ar hemolītiskās anēmijas pazīmēm, bet seroloģiska konflikta pazīmes starp māti un bērnu parasti nav. Hiperbilirubinēmijas smaguma pakāpe var atšķirties, un var attīstīties bilirubīna encefalopātija.

2. Hroniska nesferocitāra hemolītiska anēmija

Tas galvenokārt sastopams Ziemeļeiropas iedzīvotāju vidū.

Novērots vecākiem bērniem PI pieaugušajiem; pastiprināta hemolīze tiek novērota starpinfekciju ietekmē un pēc medikamentu lietošanas. Klīniski tiek novērota pastāvīga mērena ādas bālums, viegla dzelte un neliela splenomegālija.

3. Akūta intravaskulāra hemolīze.

Rodas šķietami veseliem bērniem pēc medikamentu lietošanas, retāk saistībā ar vakcināciju, vīrusu infekciju, diabētisko acidozi.

Pašlaik glikozes-6-fosfāta dehidrogenāzes deficīta gadījumā ir identificēti 59 potenciāli hemolītiski līdzekļi. Zāļu grupā, kas obligāti izraisa hemolīzi, ietilpst: pretmalārijas līdzekļi, sulfonamīdi, nitrofurāni.

Akūta intravaskulāra hemolīze parasti attīstās 48–96 stundas pēc tam, kad pacients lieto zāles ar oksidējošām īpašībām.

Zāles, kas izraisa hemolīzi pacientiem ar glikozes-6-fosfāta dehidrogenāzes aktivitātes deficītu eritrocītos

Zāles, kas izraisa klīniski nozīmīgu hemolīzi	Zāles, kurām dažos gadījumos ir hemolītiska iedarbība, bet kuras "normālos" apstākļos (piemēram, ja nav infekcijas) neizraisa klīniski nozīmīgu hemolīzi
Pretsāpju un pretdrudža līdzekļi
Acetanilīds	Fenacetīns, acetilsalicilskābe (lielās devās), antipirīns, aminopirīns, para-aminosalicilskābe
Pretmalārijas līdzekļi
Pentakvīns, pamaquine, primaquine, hinocīds	Hinakrīns (Atabrīns), hinīns, hlorokvīns (Delagils), pirimetamīns (Daraprims), plazmakvīns
Sulfanilamīda zāles
Sulfanilamīds, sulfapiridīns, sulfacetamīds, salazo-sulfapiridīns, sulfametoksipiridazīns (sulfapiridazīns), sulfacilnātrija sāls, sulfametoksazols (baktrims)	Sulfadiazīns (sulfazīns), sulfatiazols, sulfamerazīns, sulfazoksazols
Nitrofurāni
Furacilīns, furazolidons, furadonīns, furagīns, furazolīns, nitrofurantoīns
Sulfoni
Diaminodifenilsulfons, tiazolons (promizols)	Sulfoksons
Antibiotikas
	Levomicetīns (hloramfenikols), novobiocīna nātrija sāls, amfotericīns B
Tuberkulostatiskas zāles
	Nātrija para-ammonosalicilāts (PAS nātrija sāls), izonikotīnskābes hidrazīds, tā atvasinājumi un analogi (izoniazīds, rimifons, ftivazīds, tubazīds)
Citas zāles
Naftoli (naftalīns), fenilhidrazīns, toluidīna zilais, trinitrotoluols, neosalvarsāns, nalidoksīnskābe (nevigramons)	Askorbīnskābe, metilēnzilais, dimerkaprols, K vitamīns, kolhicīns, nitrīti
Augu izcelsmes produkti
	Platās pupas (Vicia fava), hibrīdverbena, lauka zirņi, vīrišķā paparde, mellenes, mellenes

Hemolīzes smagums ir atkarīgs no fermentu deficīta pakāpes un lietotās zāļu devas.

Klīniski akūtas hemolītiskas krīzes laikā bērna vispārējais stāvoklis ir smags, novēro stipras galvassāpes un febrilu drudzi. Āda un sklēra ir bāla un dzelte. Aknas visbiežāk ir palielinātas un sāpīgas; liesa nav palielināta. Novēro atkārtotu vemšanu ar žulti un intensīvi krāsainu izkārnījumu. Tipisks akūtas intravaskulāras hemolīzes simptoms ir urīna parādīšanās melna alus vai stipra kālija permanganāta šķīduma krāsā. Ļoti intensīvas hemolīzes gadījumā var attīstīties akūta nieru mazspēja un DIC sindroms, kas var izraisīt nāvi. Pēc krīzi izraisošo zāļu lietošanas pārtraukšanas hemolīze pakāpeniski apstājas.

4. Favisms.

Saistīts ar pupiņu (Vicia fava) ēšanu vai dažu pākšaugu ziedputekšņu ieelpošanu. Favisms var rasties pēc pirmās saskares ar pupiņām vai novērots personām, kuras iepriekš ir ēdušas šīs pupiņas, bet kurām nebija slimības simptomu. Starp pacientiem dominē zēni. Favisms visbiežāk skar bērnus vecumā no 1 līdz 5 gadiem; maziem bērniem process ir īpaši smags. Slimības recidīvi ir iespējami jebkurā vecumā. Laika intervāls starp pupiņu ēšanu un hemolītiskās krīzes attīstību svārstās no vairākām stundām līdz vairākām dienām. Pirms krīzes attīstības var parādīties prodromāli simptomi: vājums, drebuļi, galvassāpes, miegainība, sāpes muguras lejasdaļā, vēderā, slikta dūša, vemšana. Akūtai hemolītiskai krīzei raksturīgs bālums, dzelte, hemoglobinūrija, kas saglabājas līdz pat vairākām dienām.

5. Asimptomātiska forma.

Laboratorijas dati

Pacientu ar glikozes-6-fosfāta dehidrogenāzes deficītu hemogramā tiek atklāta normohroma hiperreģeneratīva anēmija ar dažādu smaguma pakāpi. Retikulocitoze var būt nozīmīga, dažos gadījumos sasniedzot 600–800%, parādās normocīti. Tiek atzīmēta anizopoikilocitoze, eritrocītu bazofīlā punktūra, polihromāzija, dažreiz var redzēt eritrocītu fragmentus (šistocītus). Hemolītiskās krīzes pašā sākumā, kā arī hemolīzes kompensācijas periodā pēc asins uztriepes speciālas krāsošanas eritrocītos var atrast Heinca-Erliha ķermenīšus. Krīzes laikā papildus tiek atzīmēta leikocitoze ar leikocītu formulas nobīdi pa kreisi.

Bioķīmiski tiek novērota bilirubīna koncentrācijas palielināšanās netiešā bilirubīna dēļ, straujš brīvā plazmas hemoglobīna līmeņa paaugstināšanās un hipohaptoglobinēmija.

Kaulu smadzeņu punkcijā tiek atklāta asa eritroidā dīgļa hiperplāzija, eritroido šūnu skaits var sasniegt 50–75% no kopējā mielokariocītu skaita, un tiek konstatētas eritrofagocitozes pazīmes.

Lai pārbaudītu glikozes-6-fosfāta dehidrogenāzes deficītu eritrocītos, tiek izmantotas metodes tiešai fermentu aktivitātes noteikšanai eritrocītos. Pētījums tiek veikts hemolīzes kompensācijas periodā.

Lai apstiprinātu slimības iedzimto raksturu, glikozes-6-fosfāta dehidrogenāzes aktivitāte jānosaka arī pacienta radiniekiem.

Diferenciālā diagnoze

To veic ar vīrusu hepatītu, citiem enzīmu deficītiem un autoimūnu hemolītisko anēmiju.

Glikozes-6-fosfāta dehidrogenāzes apstrāde

Ir nepieciešams izslēgt tādu zāļu lietošanu, kas izraisa hemolīzi. Ieteicams lietot folskābi.

Kad hemoglobīna koncentrācija nokrītas zem 60 g/l, tiek veikta aizstājterapija ar sarkano asinsķermenīšu masu (kvalitātes prasības un sarkano asinsķermenīšu masas tilpuma aprēķins ir sniegts zemāk).

Splenektomija tiek izmantota tikai sekundāra hipersplenisma attīstībā, jo operācija neizraisa hemolīzes pārtraukšanu.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]