Zinātnieki, izmantojot RNS šķēres, noņem mutantu gēnu, kas izraisa strauju bērnu novecošanos

Bērniem, kuriem jau 1–2 gadu vecumā attīstās dziļas grumbas, augšanas aizturi un strauja kaulu un asinsvadu novecošanās, var būt Hačinsona-Gilforda progerijas sindroms (HGPS) – reta un neārstējama ģenētiska slimība, kas skar aptuveni vienu no astoņiem miljoniem cilvēku. Šādu pacientu vidējais paredzamais dzīves ilgums ir tikai 14,5 gadi, un pašlaik nav ārstēšanas, kas varētu pilnībā izārstēt šo slimību.

Vienīgās Pārtikas un zāļu pārvaldes (FDA) apstiprinātās zāles progērijas ārstēšanai, lonafarinibs (Zokinvy), ir ārkārtīgi dārgas: aptuveni 1,4 miljardi Dienvidkorejas vonu (aptuveni 1 miljons ASV dolāru) par devu, un tās nodrošina tikai nelielu dzīves pagarinājumu - 2,5 gadus. Ārstēšanai bieži nepieciešama kombinācija ar citām zālēm, un tā ir saistīta ar nopietnām blakusparādībām, kas uzsver steidzamo nepieciešamību pēc efektīvākām un drošākām terapijām.

Pētnieku komanda Dr. Sunga-Vuka Kima vadībā no Nākamās paaudzes dzīvnieku resursu centra, Korejas Biozinātņu un biotehnoloģijas institūta (KRIBB), ir veiksmīgi izstrādājusi pasaulē pirmo precīzo RNS mērķterapiju progerijas ārstēšanai, kuras pamatā ir nākamās paaudzes gēnu regulēšanas tehnoloģija. Viņu inovatīvā pieeja var selektīvi likvidēt slimību izraisošos RNS transkriptus, vienlaikus saglabājot normālo gēnu funkciju, ievērojami uzlabojot drošību un paverot jaunas ārstēšanas iespējas. Rezultāti ir publicēti žurnālā "Molekulārā terapija".

Kas izraisa progeriju?

HGPS izraisa viena mutācija LMNA gēnā, kuras rezultātā tiek ražots progerīns, toksiska patoloģiska olbaltumviela. Progerīns izjauc šūnu kodola membrānas struktūru, paātrinot šūnu novecošanos un izraisot priekšlaicīgai novecošanai līdzīgus simptomus: trauslus kaulus, asinsvadu sacietēšanu un galu galā svarīgu orgānu mazspēju.

Jauna pieeja: “molekulārās šķēres” pret progerīnu

Lai to novērstu, Dr. Kima komanda izstrādāja RNS vadītas "molekulārās šķēres", kuru pamatā ir RfxCas13d, apvienojumā ar pielāgotu vadošo RNS (gRNS), kas atpazīst progerīnu.

Šī precīzā tehnoloģija atšķir mutantu un normālu RNS, ļaujot selektīvi iznīcināt progerīnu, nebojājot veselo A lamīna proteīnu.

Atšķirībā no tradicionālajām genoma rediģēšanas metodēm, piemēram, CRISPR-Cas9, kas neatgriezeniski maina DNS un rada kļūdu ieviešanas risku ārpus mērķa reģiona, RNS mērķēšanas metode darbojas īslaicīgi, neietekmē DNS un ir potenciāli atgriezeniska, ja rodas neparedzētas sekas.

Rezultāti peles modelī

Kad šī metode tika pielietota pelēm ar progerijas mutāciju, tika panākta ievērojama slimības simptomu atgriezeniskums, tostarp:

• Matu izkrišana
• Ādas atrofija
• Mugurkaula izliekums
• Mobilitātes traucējumi

Dzīvnieki arī atveseļojās:

• Ķermeņa svars
• Reproduktīvo orgānu funkcija
• Sirds un muskuļu stāvoklis

Pēc izskata un biomarķieru apstrādātās peles bija līdzīgas veseliem kontroles dzīvniekiem.

Potenciāls ārpus progerijas

Turklāt pētījumā atklājās, ka progerīna līmenis novecojošās cilvēka ādas šūnās ir dabiski paaugstināts, un, izmantojot jauno RNS mērķtiecīgo tehnoloģiju, tika palīdzēts aizkavēt dažas novecošanās pazīmes šajās šūnās.

Universāla platforma nākotnes medicīnai

Pētījuma vadošais autors Dr. Sung-Wook Kim teica:

“Šī tehnoloģija ir piemērojama ne tikai Hačinsona-Gilforda progerijas sindromam, bet tai ir arī terapeitisks potenciāls vairāk nekā 15 % ģenētisko slimību, ko izraisa RNS rediģēšanas kļūdas. Mēs sagaidām, ka tā attīstīsies par universālu platformu, kas piemērojama ar vecumu saistītām slimībām, vēzim un neirodeģeneratīviem traucējumiem.”