Veca zāle, jauns imūnsistēmas triks: Benztropīns "iemāca" makrofāgus sagraut tuberkulozi

Zinātnieki ir atklājuši negaidītu antibakteriālu efektu benztropīnā, ilgstoši lietotā medikamentā Parkinsona slimības simptomu ārstēšanai. Tas tieši nenogalina tuberkulozes baktērijas, bet gan pārprogrammē saimnieka makrofāgus caur histamīna H1 receptoru, samazinot baktēriju spēju izdzīvot šūnu iekšienē. Pelēm ar aerosolizētu tuberkulozi perorāls benztropīns samazināja baktēriju daudzumu plaušās līdz pat 70%; salmonellas ādas abscesu modelī lokāla injekcija samazināja bojājuma izmēru par 71% un samazināja baktēriju skaitu par aptuveni logaritmu. Pētījums ir publicēts žurnālā "npj Antimicrobials and Resistance".

Fons

2023. gadā PVO reģistrēja aptuveni 8,2 miljonus jaunu diagnožu un aptuveni 1,25 miljonus nāves gadījumu — tuberkuloze atkal ir galvenais infekcijas izraisītājs. Īpašas problēmas rada pret zālēm rezistentās formas (MDR/RR-TB), kuru ārstēšana ir ilga, toksiska un bieži vien nepieejama. Tas mudina uz stratēģijām, kas stiprina saimnieka imunitāti, nevis tikai iedarbojas uz mikobaktērijām.

• Kas ir saimniekdatora vadīta terapija (HDT) tuberkulozes ārstēšanai? Tie ir standarta shēmas papildinājumi, kas vērsti uz saimniekšūnām: tie pastiprina makrofāgu baktericīdos mehānismus, izraisa autofāgiju/fagosomu paskābināšanos, nomāc destruktīvu iekaisumu un palīdz atjaunot plaušu audus. To priekšrocība ir zemāks rezistences risks un ietekme uz vairākiem ceļiem vienlaikus. Kandidāti ir metformīns, statīni, imatinibs, D vitamīns, NPL; daži jau ir sasnieguši agrīnus klīniskos pētījumus.
• Makrofāgi kā "kaujas lauks". M. tuberculosis dzīvo makrofāgu iekšienē, bloķējot fagosomu paskābināšanos, ROS reakciju un saplūšanu ar lizosomām. Ir pierādījumi, ka baktērija izmanto saimnieka histamīna ceļu: H1 receptora (HRH1) aktivācija makrofāgos nomāc NOX2 atkarīgo ROS un palēnina paskābināšanos, veicinot Mtb izdzīvošanu (GRK2–p38MAPK signalizācija). Tas nozīmē, ka HRH1 blokāde ir loģisks HDT mērķis.
• Kāpēc benztropīns bija interesants. Tas ir sens pretparkinsonisma līdzeklis ar antimuskarīna un antihistamīna aktivitāti; tā profils ļauj tam inhibēt HRH1, un vienlaikus tas jau ir pētīts drošības/farmakokinētikas ziņā, t. i., ir kandidāts repozicionēšanai. (Šīs īpašības ir aprakstītas farmakoloģijas atsaucēs.)
• Vai ir kādi veiksmīgas HDT precedenti tuberkulozes ārstēšanā? Ir signāli, taču aina ir jaukta. Piemēram, randomizētā kontrolētā pētījumā metformīns nepaātrināja krēpu sterilizāciju, bet tas mazināja pārmērīgu iekaisumu un uzlaboja rentgendinamiku, tas ir, tas ietekmēja atveseļošanās "kvalitāti". Attiecībā uz statīniem ir pārliecinoši preklīniski pierādījumi (autofāgija, izmantojot AMPK–mTOR–TFEB), taču pagaidām ir maz klīnisku pierādījumu. Tas rada reālistiskas cerības: HDT neaizstāj antibiotikas, bet gan adjuvants ar iespēju uzlabot rezultātus.
• Kas HDT gadījumā joprojām nav atrisināts. Nepieciešamas atbildes par devu un ievadīšanas veidu (vai koncentrācija alveolu makrofāgos ir pietiekama), drošību ilgstošos kursos, zāļu mijiedarbību ar prettuberkulozes līdzekļiem un atbilstošiem galapunktiem (ne tikai CFU, bet arī plaušu funkcijas atjaunošanos un pēctuberkulozes bojājumu samazināšanu).
• Kā šis jaunais darbs sniedz ieguldījumu šajā jomā? Tas pievieno mehānisku un in vivo argumentu par labu HRH1 vadītai HDT: tas parāda, ka H1 farmakoloģiskā inhibīcija makrofāgos veicina fagosomu paskābināšanos un ierobežo Mtb augšanu, savukārt iekšķīgi lietojamas zāles samazina baktēriju daudzumu peļu plaušās. Tas paver ceļu: (1) nelieliem adjuvanta benztropīna/tā HRH1 selektīvo analogu klīniskajiem pētījumiem, (2) atbildes reakcijas biomarķieru meklējumiem (HRH1 ass aktivitāte monocītos, fagosomu skābums), (3) rūpīgai blakusparādību profila novērtēšanai, ņemot vērā antiholīnerģisko efektu.

Ko tieši viņi izdarīja?

• COVID Box (MMV) bibliotēkas augstas caurlaidības skrīnings tika veikts ar Mycobacterium tuberculosis (Mtb) inficētiem makrofāgiem. Starp “mērķi trāpījušajiem” bija vairākas zināmas zāles, un benztropīns izcēlās, jo tas iedarbojās šūnu iekšienē, bet nedarbojās buljonā pret Mtb (līdz 100 μM), t. i., tā ir saimniekdatora virzīta terapija (HDT), kas vērsta uz saimnieka mehānismiem.
• Tika apstiprināta benztropīna aktivitāte cilvēka un peles makrofāgos; IC₅₀ bija ~15 μM (THP-1) un 4 μM (RAW264.7). Šūnu iekšienē dinamikā zāles iedarbojās bakteriostatiski – tās ierobežoja Mtb vairošanos, bet to nekavējoties "neapturēja".
• Peles tuberkulozes modelī (zemas devas aerosola infekcija) divu nedēļu benztropīna kurss (10–20 mg/kg iekšķīgi) samazināja plaušu CFU; 20 mg/kg deva samazināja plaušu hlorofilu daudzumu par ≈70%, kas ir salīdzināms ar rifampīnu 10 mg/kg (≈80%). Netika novērota būtiska ietekme uz aknām/liesu; arī šajā modelī sinerģija ar rifampīnu netika novērota.
• Salmonella Typhimurium abscesa modelī viena lokāla benztropīna injekcija (5 mg/kg) samazināja bojājuma diametru par 71% un baktēriju daudzumu par aptuveni 1 log; mazinājās arī slimības klīniskās pazīmes.

Kā tas darbojas

Būtiskākais ir tas, ka benztropīns bloķē histamīna H1 receptoru (HRH1) makrofāgos. Tuberkulozes gadījumā histamīns un HRH1, saskaņā ar autoru datiem un iepriekšējiem pētījumiem, vājina šūnas aizsardzības mehānismus. Ja HRH1 tiek inhibēts (ar benztropīnu vai klasisko antihistamīnu pirilamīnu, vai arī HRH1 CRISPR/siRNA gēns tiek izslēgts), tad fagosomas ar Mtb tiek vairāk paskābinātas, un mikobaktērijas izdzīvo sliktāk. Tādējādi benztropīns netieši samazina Mtb intracelulāro augšanu - caur saimniekorganismu, nevis tieši uzbrūkot mikrobim.

Kāpēc tas ir svarīgi?

• Jauna mērķu klase. HDT (uz saimnieku vērstas) pieejas var radīt mazāku rezistenci nekā tiešās antibiotikas un var uzlabot standarta shēmas, īpaši multirezistentas tuberkulozes gadījumā.
• Pārvietošanās paātrina ceļu uz klīniku. Benztropīns ir zināms kopš 20. gs. piecdesmitajiem gadiem: tam ir farmakokinētikas un drošības dati. Pelēm iekšķīga lietošana testētajās devās iedarbojās bez redzamas toksicitātes — tas ir arguments "par" turpmākiem pētījumiem. (Aprēķinātā cilvēka ekvivalenta deva var būt augstāka nekā parastās "Parkinsona" devas — tas vēl ir jāpārbauda.)
• Ne tikai tuberkuloze. Iedarbība pret salmonellu abscesā liecina, ka HRH1 modulācija var palīdzēt arī citu intracelulāru bakteriālu infekciju gadījumā.

Svarīgas detaļas un ierobežojumi

• Mtb buljona kultūrā benztropīns ir gandrīz neaktīvs (līdz 100 μM) – tas ir, tas neaizstāj antibiotikas, bet gan ir kandidāts pievienošanai (vai īpašām klīniskām situācijām), proti, kā HDT.
• Peles modelī sinerģija ar rifampicīnu netika novērota, iespējams, devas, laika vai orgānu specifiskuma dēļ. Tas neizslēdz kombināciju ieguvumus citās shēmās, taču ir nepieciešams atsevišķs pētījuma dizains.
• Ceļš pie pacienta ved caur HRH1 farmakoloģiju: jānoskaidro devas atkarība, caurlaidība plaušu audos, blakusparādību profils un, iespējams, jāizstrādā HRH1 selektīvus benztropīna analogus ar mazāku penetrāciju CNS (lai mazinātu antiholīnerģisko/dopamīna iedarbību). Autori jau ir aprakstījuši pirmās struktūras un aktivitātes attīstības tendences.

Kas tālāk?

• I/IIa fāze: drošība un farmakodinamika (makrofāgu aktivācijas biomarķieri, fagosomu skābums) pacientiem ar tuberkulozi, iespējas - adjuvanta terapija standarta terapijai.
• Atbildes reakcijas biomarķieri: HRH1 ekspresija/funkcija monocītos/makrofāgos, intracelulārā baktēriju slodzes dinamika, pamatojoties uz transkriptu pirkstu nospiedumiem.
• Ķīmija: HRH1 selektīvu benztropīna atvasinājumu ģenerēšana, pamatojoties uz autoru SAR uzvednēm.

Avots: Sahile HA et al. Parkinsona slimības zāles benztropīns piemīt histamīna receptora 1 atkarīga saimnieka virzīta pretmikrobu aktivitāte pret Mycobacterium tuberculosis. npj Antimicrobials and Resistance, 2025. gada 4. augusts. doi.org/10.1038/s44259-025-00143-x