Statīni kolorektālā vēža ārstēšanai: kā holesterīna līmeņa pazemināšanas zāles nomāc Wnt/β-katenīna ceļu un samazina audzējus

Pētnieki pierādīja, ka tradicionālie statīni (galvenokārt simvastatīns) nomāc galveno onkogēno Wnt/β-katenīna ceļu kolorektālā vēža modeļos, novirza SATB1/SATB2 olbaltumvielu līdzsvaru uz mazāk agresīvu fenotipu un samazina audzēja masu pelēm bez ievērojamām blakusparādībām. Darbs tika publicēts žurnālā Oncotarget.

Fons

• Kāpēc mērķis ir Wnt/β-katenīna ceļš. Lielākajai daļai KRV ir raksturīga Wnt signālceļa aktivācija; vairāk nekā ~80% gadījumu ir mutācijas APC gēnā, retāk CTNNB1 gēnā un citās. Tieši Wnt izraisa adenomatozi un atbalsta ļaundabīgu audzēju augšanu, taču tā tieša bloķēšana bieži vien noved pie toksicitātes.
• Problēma ar tiešajiem Wnt inhibitoriem: Preklīniskajos un agrīnajos klīniskajos pētījumos ir pierādīts, ka PORCN inhibitoru klases zāles (piemēram, WNT974/LGK974) izraisa kaulu zudumu, kas ir viens no ilgstošas terapijas šķēršļiem. Tas veicina maigāku, "netiešu" Wnt apklusināšanas veidu meklēšanu.
• Kāpēc statīni — pārpozicionēšanas loģika. Statīni bloķē mevalonāta ceļu (HMG-CoA reduktāzi) un tādējādi samazina izoprenoīdu sintēzi, kas nepieciešama Ras/Rho prenilēšanai un vairākām onkogēnām kaskādēm; ir uzkrāts daudz datu par statīnu "antionkogēno" iedarbību uz šūnām un dzīvniekiem. Taču klīniskās metaanalīzes par kopējo vēža risku sniedz neskaidrus rezultātus — bija nepieciešams papildu mehānistisks darbs.
• Saikne ar “īpašiem” hromatīna regulatoriem. KRV gadījumā SATB1 un SATB2 proteīni uzvedas pretēji: SATB1 ir saistīts ar invāziju un sliktāku prognozi, savukārt SATB2 ir saistīts ar labvēlīgāku gaitu un kalpo kā diagnostikas/prognostikas marķieris. Vienlaikus SATB1 funkcionāli krustojas ar β-katenīnu, veidojot “barošanās” transkripcijas cilpu. Tas padara Wnt ↔ SATB1/SATB2 asi pievilcīgu intervencei.
• Ko tieši piebilst pašreizējais raksts? Autori šūnās, 3D sferoīdos un pelēs parādīja, ka statīni samazina galveno Wnt ceļa olbaltumvielu (tostarp β-katenīna) līmeni, vienlaikus nomācot SATB1 un mainot fenotipu uz mazāk agresīvu; efekts ir atgriezenisks, pievienojot mevalonātu, kas norāda uz mevalonāta ceļa cēloņsakarību. Šis "netiešais" anti-Wnt mehānisms ir tieši tas, kas ir nepieciešams, ņemot vērā tiešo Wnt inhibitoru ierobežojumus.

Ko viņi izdarīja?

Indijas komanda veica statīnu darbības multi-omikas analīzi kolorektālā vēža (KRV) modelī: lipidomika + transkriptomika + proteomika šūnu līnijās (HCT15, HCT116, HT29), 3D sferoīdos un in vivo eksperimentos ar pelēm. Galvenā interese ir par ietekmi uz Wnt/β-katenīna signālceļu un saistītajiem hromatīna regulatoriem SATB1/SATB2. Šūnu testos galvenokārt tika izmantots simvastatīns (parasti 10 μM), dzīvnieku eksperimentos - simvastatīns un rosuvastatīns.

Galvenie rezultāti

• Wnt signalizācija ir apklusināta olbaltumvielu līmenī. RNS sekvencēšana gandrīz neuzrāda būtiskas izmaiņas Wnt kodolgēnos, bet proteomika uzrāda β-katenīna, YAP, AXIN2, TCF4 un citu dalībnieku līmeņa samazināšanos, kamēr saimniekproteīni (aktīns, GAPDH) paliek nemainīgi. Tas norāda uz signālceļa posttranskripcijas nomākšanu.
• SATB1 samazinās, SATB2 pieaug/nav būtisku izmaiņu. Imunobloti uzrāda onkogēnā SATB1 samazināšanos un tendenci uz SATB2 pieaugumu, kas atbilst "pārejai" no mezenhimāla uz epitēlija stāvokli (EMT → MET) 3D sferoīdos.
• Efekts patiesi ir “statīniem līdzīgs”. Mevalonāta pievienošana (apiet HMG-CoA reduktāzes blokādi) atjauno β-katenīna un SATB1 līmeni, kas ir skaidra norāde, ka galvenā darbība notiek caur mevalonāta ceļu.
• Dzīvajos modeļos audzēju skaits ir samazināts. NOD-SCID pelēm, kurām subkutāni injicēja KRV šūnas, ārstēšana ar simvastatīnu vai rosuvastatīnu ievērojami samazināja audzēja slodzi; paralēli SATB1 līmenis audzējos bija samazināts. Autori norāda uz nozīmīgu blakusparādību neesamību.

Kāpēc tas ir svarīgi?

Wnt/β-katenīna ceļš ir adenomu un KRV progresēšanas “aizdedze”, taču tiešie ceļa kodola inhibitori ir toksiski/grūti ieviešami. Statīni, jau zināmas un lētas zāles, ir kandidāti pārvietošanai šeit: tie netieši ietekmē Wnt, samazina SATB1 (kas saistīts ar sliktu prognozi) un kopā veido pretvēža fenotipu. Tas sakrīt ar žurnāla preses relīzes tēzēm par statīnu potenciālu kā papildinājumu esošajai terapijai un, iespējams, primārajām/sekundārajām profilakses stratēģijām riska grupās.

Svarīgas detaļas un brīdinājumi

• Tas joprojām ir preklīnisks posms. Mēs runājam par šūnu modeļiem un pelēm; ir pāragri piemērot atklājumus pacientiem. Ir nepieciešami randomizēti klīniskie pētījumi ar surogātiem un "stingriem" rezultātiem.
• Devas un farmakoloģija. Rakstā aplūkots, ka 10 μM un 40 mg/kg (simvastatīnam) in vitro salīdzinājums nav tieši pārnesams: aknu metabolisms, izplatība un saistīšanās ar olbaltumvielām samazina pieejamo koncentrāciju. Tas ir svarīgi ņemt vērā pirms klīniskās interpretācijas.
• Vai ne visi statīni ir vienādi? Ir parādīta simvastatīna un rosuvastatīna iedarbība; iespējamas atšķirības vienas klases ietvaros (lipofilitāte, audu iekļūšana). Šis ir atsevišķs uzdevums turpmākiem pētījumiem.

Kas tālāk?

Autori ierosina testēt statīnu kombinācijas ar ķīmijterapiju/mērķterapiju KRV ārstēšanā, validēt SATB1/SATB2 kā atbildes reakcijas marķierus un pārbaudīt, vai “anti-Wnt” efekts saglabājas pacientiem ar dažādiem mutāciju profiliem (APC, CTNNB1 utt.). Ja signāli tiks apstiprināti, onkologiem būs pieejams rīks standarta shēmu uzlabošanai.

Avots: Tripathi S. et al. Statīniem piemīt pretvēža potenciāls, modulējot Wnt/β-katenīna signalizāciju kolorektālā vēža gadījumā. Oncotarget 16 (2025): 562–581. https://doi.org/10.18632/oncotarget.28755