Sistemātiska MUTYH gēnu variāciju analīze palīdz precīzāk novērtēt resnās zarnas vēža risku

Gēni tiek nodoti no vecākiem un nosaka tādas īpašības kā acu krāsa un augums, kā arī noteiktu slimību risku.

Lai gan ar vēzi saistītie gēni, piemēram, BRCA1 un TP53, ir relatīvi pazīstami, lielākā daļa variantu ietilpst vispārējā kategorijā, kas pazīstama kā varianti ar neskaidru klīnisko nozīmi.

Pašlaik personai ar ģimenes anamnēzi ir tikai ierobežotas iespējas izmantot savus ģenētiskās skrīninga datus, lai noteiktu savu risku lielākajai daļai slimību.

Nesen veikts pētījums, ko veica Džeikoba Kitzmana laboratorija Mičiganas Universitātes Medicīnas skolā, atklāj jaunas norādes par risku, kas saistīts ar variantiem ar resnās zarnas vēzi saistītā gēnā, ko sauc par MUTYH, kura parastā funkcija ir DNS atjaunošana. Raksts ir publicēts žurnālā " The American Journal of Human Genetics".

MUTYH varianti var izraisīt patoloģisku izaugumu veidošanos organismā, īpaši resnajā zarnā, palielinot nāvējoša resnās zarnas vēža risku.

Šie varianti ir arī diezgan izplatīti: līdz pat vienam no katriem 50 cilvēkiem Amerikas Savienotajās Valstīs ir šī gēna riska varianti.

"Ir ļoti svarīgi identificēt to cilvēku apakškopu, kuriem ir iedzimts ģimenes riska faktors, jo viņiem profilakse var glābt dzīvību," sacīja Kitzmans, cilvēka ģenētikas asociētais profesors.

Ne visi varianti jeb mutācijas ir vienādi.

Bezjēdzīgi varianti ir tie, kas "salauž" gēnu, savukārt sinonīmiem variantiem nav nekādas ietekmes un tie ir labdabīgi.

Tā sauktie misensa varianti rodas, ja izmaiņas DNS secībā izraisa cita proteīna veidošanos.

Lai pētītu šos variantus, nevis veidojot šūnu vai dzīvnieku modeļus ar vienu variantu vienlaikus un pētot visas funkcionālās izmaiņas, komanda izmantoja jauktu modeli, radot visus iespējamos MUTYH variantus, veidojot 10 941 variantu bibliotēku.

Pēc tam viņi izmantoja DNS remonta sistēmas reportieri, lai sistemātiski izmērītu katra varianta funkciju.

"Būtībā mēs ievietojām šūnās oksidatīvo bojājumu sensoru, kas iedegas zaļā krāsā, ja remonts norit labi, un neiedegas zaļā krāsā, ja remonta funkcija ir traucēta," skaidroja Kitzmans.

Pēc tam viņi sadalīja šūnas divās kategorijās: funkcionālās un nefunkcionālās.

Izmantojot šo metodi, viņi spēja skaidri atdalīt absurdus variantus no sinonīmiem (klusajiem) variantiem.

Viņi raksturoja arī vairākus missense variantus, kas atradās vidējā diapazonā, un efekti balstījās uz funkcionalitātes nepārtrauktību.

Viņi arī apstiprināja šo MUTYH mutāciju klīnisko nozīmi, salīdzinot tās ar Nacionālā biotehnoloģijas informācijas centra (NCBI) ClinVar datubāzi, kurā ir ģenētisko testu laikā atklātie un klīnicistu pārskatītie varianti.

"Izrādījās, ka dažas MUTYH mutācijas ir izplatītas cilvēku populācijās, un to patogenitāti mūsu tests lieliski uztvēra," sacīja Kitzmans.

Piemēram, viens variants vidējā diapazonā atbilst klīniskajam variantam, kas pazīstams ar tā vēlāku sākšanos un vieglāku polipu attīstības formu.

Papildus tam, ka Kitzmans sniedz vairāk pierādījumu par to, ko patiesībā nozīmē neskaidras nozīmes varianti, viņš norāda, ka šāda veida funkcionālā analīze varētu palīdzēt cilvēkiem pieņemt pamatotākus lēmumus par slimību profilaksi, pamatojoties uz viņu ģenētisko informāciju.

"Ģenētiskā testēšana kļūst arvien izplatītāka, un, lai gan mēs varam izlasīt burtus grāmatā, mēs nezinām, kā tos pārvērst vārdos un teikumos un kā saprast, ko šie teikumi nozīmē," sacīja Kitzmans.

“Mums ir jāturpina finansēt fundamentālos zinātnes pētījumus, lai gūtu reālu labumu, piemēram, spēju interpretēt vēža risku, pamatojoties uz ģenētisko testu rezultātiem, kas varētu novest pie dzīvību glābjošas profilakses.”