Rūgtās garšas receptori (TAS2R): jauni mērķi astmas, priekšlaicīgu dzemdību un vēža ārstēšanai

Rūgtās garšas receptori nav tikai uz mēles un “fui, negaršīgi”. Izrādās, ka šie sensori (TAS2R saime) atrodas visā ķermenī — no zarnām un elpošanas ceļiem līdz asinsvadu gludajiem muskuļiem — un piedalās imūnreakciju, vielmaiņas un pat šūnu dalīšanās regulēšanā. Tāpēc mūsdienās tie tiek nopietni uzskatīti par jauniem mērķiem neirodeģeneratīvu slimību, astmas, onkoloģijas un citu slimību ārstēšanā. Šis ir plaša pārskata secinājums žurnālā “Theranostics”.

Kāpēc tas ir svarīgi?

Tas pats molekulārais “briesmu sensors” ir iestrādāts galvenajos barjeras orgānos. Tas nozīmē, ka to var manipulēt farmakoloģiski – gan ar tiešiem TAS2R agonistiem, gan ar “viediem” zāļu nesējiem, kas vērsti pret šiem receptoriem. Šī pieeja vienlaikus paver jaunas pretiekaisuma, bronhodilatatora, tokolītiskas un pretvēža stratēģijas – ar iespēju tikt mērķtiecīgi iedarboties un ar zemu sistēmisku toksicitāti.

Kas ir šie receptori un kur tos meklēt?

TAS2R ir GPCR klases receptori (septiņas transmembrānas spirāles); cilvēkiem ir aprakstīti aptuveni 25 šīs saimes gēni. Daži no tiem ir “poligāmi” un atpazīst desmitiem rūgto molekulu, citi ir ļoti selektīvi. Un, pats galvenais, tie tiek ekspresēti tālu aiz garšas kārpiņām: zarnu epitēlijā, elpceļos, smaganās utt.

Gļotādās ir īpašas ķīmiski jutīgas šūnas (SCC) un "tuftšūnas", kas pārnēsā garšas signālproteīnus: tās atpazīst alergēnus un mikrobus, izraisa iedzimto imūnreakciju un palīdz regulēt mikrobiomu un II tipa imūnreakciju zarnās. Vienkārši sakot, tie ir "netīrumu un draudu" sensori, kas iestrādāti organisma barjerās.

Kas jau bija zināms?

• Elpceļos TAS2R aktivācija gludajos muskuļos izraisa ātru Ca²⁺ signalizāciju, K⁺ kanālu atvēršanos un bronhu relaksāciju, bet ciliārajā epitēlijā - palielinātu ciliāro klīrensu un pretmikrobu iedarbību.
• Zarnu un elpceļu gļotādā tuftšūnas/ķemosensorās šūnas, kas izmanto garšas signālus, izraisa iedzimto imūnreakciju un regulē mijiedarbību ar mikrobiotu.
• Dzemdes gludajos muskuļos atsevišķu TAS2R aktivācija bloķē Ca²⁺ iekļūšanu un kavē kontrakcijas.
• Vairākos audzējos noteiktu TAS2R augsta ekspresija ir saistīta ar uzlabotu izdzīvošanu, un to stimulēšana šūnu/dzīvnieku modeļos izraisa apoptozi un samazina migrāciju, invāziju, cilmes šūnu veidošanos (CSC pazīmes) un zāļu rezistenci.
• Polimorfismi (piemēram, TAS2R38) ir saistīti ar augšējo elpceļu iedzimtās imunitātes un uzņēmības pret infekcijām mainīgumu, kas norāda uz personalizāciju.

Kas palika neskaidrs?

Situācija joprojām bija sadrumstalota: dažādi TAS2R apakštipi, dažādi audi un modeļi uzrādīja neviendabīgu iedarbību. Bija nepieciešams pārskats, kas:

1. savienos mehānismus (kopīgas signālu kaskādes, savstarpēja saziņa ar MAPK/ERK, Akt, mitohondriju apoptozes ceļi, NO/cGMP),
2. salīdzināt audu specifiskās funkcijas (bronhu spazmas, tokolīze, imūnmodulācija, barjeras efekti),
3. apvienos vienuviet preklīniskās terapeitiskās jomas (astma/HOPS, priekšlaicīgas dzemdības, onkoloģija, neirodeģenerācija) un mērķtiecīgas piegādes tehnoloģijas (TAS2R apakštipu nanomērķēšana).

Kāpēc klīnikai tas ir nepieciešams: vairāki virzieni

Neirodeģenerācija. CNS hronisks iekaisums un oksidatīvais stress veicina neironu nāvi Alcheimera un Parkinsona slimības gadījumā. Pārskatā norādīts, ka TAS2R aktivācija var traucēt šiem signālceļiem; tiek apsvērtas arī stratēģijas mērķtiecīgai zāļu piegādei "caur" TAS2R. Šī joprojām ir pētniecības programma, taču tā uzņem apgriezienus.

Priekšlaicīgas dzemdības. Ļoti neparasta līnija: ieslēdzot rūgtos receptorus miometrijā (dzemdes muskulī), strauji atslābinās jau sarauto dzemdi, bloķējot kalcija signālus – eksperimentos ar pelēm efekts bija spēcīgāks nekā pašreizējiem tokolītiskajiem līdzekļiem. Ideja ir izveidot jaunu zāļu klasi priekšlaicīgu dzemdību profilaksei, kas vērsta uz TAS2R.

Onkoloģija.

• Galvas un kakla plakanšūnu karcinomas gadījumā rūgtā proteīna agonisti, izmantojot TAS2R, palielina intracelulārā kalcija līmeni, izraisot mitohondriju depolarizāciju, kaspāzes aktivāciju un apoptozi. Augstāka TAS2R ekspresija korelēja ar labāku izdzīvošanu — potenciālu prognostisku marķieri un terapeitisko mērķi.
• Aizkuņģa dziedzera adenokarcinomas gadījumā TAS2R10 "saldina tableti" ķīmijterapijas laikā: kofeīns (tā ligands) palielināja šūnu jutību pret gemcitabīnu un 5-FU; mehāniski, nomācot Akt fosforilēšanu un ABCG2 zāļu rezistences sūkņa ekspresiju. Ir arī mērķtiecīgas piegādes prototips: liposoma, kas precīzāk mērķē uz TAS2R9, uzkrājas audzējā un kavē tā augšanu pelēm.
• Neiroblastomas gadījumā TAS2R8/10 pārmērīga ekspresija samazināja cilmes šūnu veidošanos (CSC pazīmes), migrāciju un invāziju, kā arī samazināja HIF-1α un tā metastātisko mērķu līmeni.
• Akūtas mieloleikozes gadījumā TAS2R aktivācija kavēja proliferāciju (G0/G1 apstāšanās), ieslēdza kaspāzes un samazināja migrāciju — papildu norādes zāļu stratēģijām.
• Krūts vēža gadījumā TAS2R4/14 stimulācija nomāca migrāciju un proliferāciju, izmantojot MAPK/ERK un G proteīnu kaskādes, kas ir kandidātu zemas toksicitātes mērķi.

Kāpēc tas ir daudzsološi?

Ideja ir vienkārša: tā kā TAS2R "zina, kā" regulēt iekaisumu, vielmaiņu, gludo muskuļu tonusu un šūnu izdzīvošanas programmas, tos var kontrolēt ar rūgtajiem ligandiem vai zāļu nesējiem, kas vērsti pret specifiskiem receptoru apakštipiem. Tas paver ceļu pretiekaisuma/bronhodilatācijas stratēģijām, pretvēža stratēģijām un mērķtiecīgai piegādei.

Piesardzīgs optimisms

Lielākā daļa datu ir iegūti no šūnu un preklīniskajiem modeļiem; klīniskie pētījumi joprojām ir reti. Taču TAS2R "atrašanās vietas" un funkciju plašums padara to par retu sensorās sistēmas piemēru, kas varētu kļūt par pilnvērtīgu farmakoloģisku instrumentu, sākot no dzemdniecības līdz onkoloģijai. Ir vērts to sekot līdzi.