Pētījumā atklāti saistītie bioloģiskie ceļi, kas izraisa ādas iekaisumu psoriāzes gadījumā

Jaunā pētījumā ir identificēts bioloģisks ceļš — saistītu reakciju kopums organismā —, kas izraisa iekaisumu, kas novērots ādas slimības psoriāzes gadījumā. Pētījuma autori apgalvo, ka šie atklājumi varētu novest pie labākas ārstēšanas visām iekaisīgām ādas slimībām, tostarp atopiskā un alerģiskā dermatīta, kā arī augoņa veida, ko sauc par hidradenītu suppurativa.

Iekaisums ir organisma dabiska reakcija uz kairinājumu un infekciju, bet, ja to nekontrolē, tas var izraisīt sarkanīgus, zvīņainus, niezošus bojājumus, kas raksturīgi šiem ādas stāvokļiem.

Ņujorkas Universitātes Langone Veselības universitātes vadošie pētnieki ir atklājuši, ka interleikīna-17 (IL-17) signālceļš, kura aktivitāti bloķē esošie pretiekaisuma līdzekļi, psoriāzes gadījumā aktivizē olbaltumvielu, ko sauc par hipoksijas inducējamo faktoru 1-alfa (HIF-1-alfa). Pētnieki apgalvo, ka IL-17 jau sen ir zināms kā aktīvs iekaisuma procesos, taču līdz šim HIF-1-alfa loma nav bijusi skaidra.

Komanda arī atklāja, ka HIF-1alfa ļauj iekaisuma ādas šūnām aktīvāk sadalīt cukuru enerģijas iegūšanai, tādējādi nodrošinot to vielmaiņu un ražojot blakusproduktu, ko sauc par laktātu. Kad iekaisuma T šūnas patērē laktātu, tas izraisa IL-17 veidošanos, palielinot iekaisumu.

Rezultāti parādīja, ka cilvēku ar psoriāzi ādas paraugos IL-17 un HIF-1alfa gēnu aktivitātes rādītāji bija līdzīgi, kas liecina par abu faktoru saistību. Eksperimenti ar pelēm, kurām bija inducēta psoriāzes attīstība, parādīja, ka turpmāka ārstēšana ar eksperimentālu zāļu, kas bloķē HIF-1alfa darbību, ko sauc par BAY-87-2243, novērsa iekaisuma ādas bojājumus.

Turklāt 10 pacientu ādas paraugos, kuri tika veiksmīgi ārstēti ar pretiekaisuma līdzekli etanerceptu, tika novērota gan IL-17, gan HIF-1alfa aktivitātes samazināšanās, kas norāda, ka IL-17 bloķēšana bloķē arī HIF-1alfa.

"Mūsu atklājumi liecina, ka HIF-1alfa aktivācija ir galvenais psoriāzes gadījumā novērotās vielmaiņas disfunkcijas virzītājspēks un ka tās darbību izraisa IL-17, vēl viena svarīga iekaisuma signalizācijas molekula," sacīja vadošā pētījuma autore Šruti Naika, doktore, Ņujorkas Universitātes Grosmana Medicīnas skolas Patoloģijas un medicīnas katedras un Ronalda O. Perelmana Dermatoloģijas katedras asociētā profesore.

Papildu eksperimenti tika veikti ar piecu psoriāzes pacientu ādas paraugiem, kuru veselā un iekaisušā āda tika atsevišķi ārstēta ar BAY-87-2243 vai esošu lokālu zāļu kombināciju (kalcipotriēnu un betametazona dipropionātu).

Pēc tam pētnieki salīdzināja iekaisuma gēnu aktivitātes atšķirības kā ietekmes mēru un atklāja, ka HIF-1alfa inhibitoram bija lielāka ietekme nekā esošajām lokālajām ārstēšanas metodēm. Konkrēti, ādas paraugos, kas reaģēja uz HIF-1alfa terapiju, bija 2698 gēni, kas bija diferencēti ekspresēti, savukārt paraugos, kas tika ārstēti ar standarta terapiju, bija 147 gēni, kas bija diferencēti ekspresēti.

Vēl 24 psoriāzes pacientu, kuri tika ārstēti ar IL-17A bloķējošo medikamentu sekukinumabu, ādas paraugu ģenētiskā analīze uzrādīja tikai HIF-1alfa saistīto gēnu aktivitātes samazināšanos, nevis palielināšanos, salīdzinot ar HIF-1alfa gēnu aktivitāti deviņiem veseliem pacientiem bez psoriāzes. Pētnieki uzskata, ka tas norāda, ka HIF-1alfa darbības bloķēšana ir atkarīga no IL-17 bloķēšanas.

Papildu eksperimenti ar pelēm parādīja, ka cukura (glikozes) uzņemšanas bloķēšana ādā palēnināja psoriāzes slimības augšanu, ierobežojot glikozes metabolismu jeb glikolīzi. Iekaisuma T šūnu skaits un IL-17 līmenis bija samazināts. Pēc glikolīzi inhibējošas zāles 2-DG iedarbības psoriāzes ādas šūnu kultūrās tika konstatēts arī samazināts laktāta līmenis, kas ir galvenais glikolīzes blakusprodukts.

Tieša laktāta ražošanas iedarbināšana psoriāzes pelēm, izmantojot ādas krēmu, kas satur laktātdehidrogenāzi, kura noārda laktātu, arī palēnināja slimības progresēšanu ādā, samazinot iekaisuma gamma delta T šūnu skaitu un samazinot IL-17 aktivitāti. Ir pierādīts, ka gamma delta T šūnas uzņem laktātu un izmanto to IL-17 ražošanai.

"Mūsu atklājumi liecina, ka HIF-1alfa vai tā glikolītiskā vielmaiņas atbalsta darbības bloķēšana var būt efektīva terapija iekaisuma mazināšanai," piebilda Naiks, kurš ir arī Džūditas un Stjuarta Koltonu Autoimunitātes centra NYU Langone asociētais direktors.

"Pierādījumi par samazinātu HIF-1alfa darbību jeb nomākšanu varētu kalpot arī kā biomarķieris jeb molekulārais paraksts, kas liecina, ka citas pretiekaisuma terapijas darbojas," sacīja Dr. Hosē V. Šers, pētījuma līdzautors un medicīnas docents Ņujorkas Universitātes Grosmana Medicīnas skolā.

Šers, kurš ir arī Psoriātiskā artrīta centra un Džūditas un Stjuarta Koltonu autoimunitātes centra direktors Ņujorkas Universitātē Langonā, saka, ka komanda plāno izstrādāt eksperimentālas zāles, kas var bloķēt HIF-1alfa un laktāta darbību ādā, "lai izbeigtu IL-17 izraisīta iekaisuma apburto loku ādas slimībās. Mūsu pētījums ievērojami paplašina terapeitisko iespēju iespējas."

Naika uzsver, ka, lai gan daudzas pieejamās psoriāzes terapijas, tostarp steroīdi un imūnsupresīvi medikamenti, mazina iekaisumu un simptomus, tie neārstē slimību. Viņa sacīja, ka pirms klīnisko pētījumu uzsākšanas ir nepieciešami papildu eksperimenti, lai noskaidrotu, kuras eksperimentālās zāles vislabāk inhibē HIF-1alfa. Naika un pētījuma līdzautori Ipsita Subudhi un Pjotrs Konieczni ir iesnieguši patenta pieteikumu (ASV pieteikuma numurs 63/540,794) par terapiju iekaisīgu ādas slimību ārstēšanai, pamatojoties uz viņu darbu HIF-1alfa inhibēšanā.

Tiek lēsts, ka vairāk nekā 8 miljoni amerikāņu un 125 miljoni cilvēku visā pasaulē cieš no psoriāzes slimības. Šī slimība vienlīdz skar gan vīriešus, gan sievietes.

Rezultāti tiek publicēti žurnālā Immunity.