Maza molekula ir daudzsološa mielīna apvalka atjaunošanai

Ārstējot ar jaunu olbaltumvielu funkcijas inhibitoru, ko sauc par ESI1, pelēm, kas atdarina multiplās sklerozes (MS) simptomus, un laboratorijā audzētām cilvēka smadzeņu šūnām tika novērota spēja atjaunot svarīgus mielīna apvalkus, kas aizsargā veselīgu aksona funkciju.

Šķiet, ka žurnālā "Cell" publicētais atklājums pārvar grūtības, kas jau sen kavējušas iepriekšējos mēģinājumus mainīt nervu bojājumu veidu, kas atņem cilvēkiem ar MS motorisko kontroli un pakāpeniski samazina kognitīvās funkcijas daudziem cilvēkiem, viņiem novecojot.

"Pašlaik nav efektīvu terapiju mielīna bojājumu novēršanai tādu postošu demielinizējošu slimību kā MS gadījumā," saka atbildīgais autors Q. Richard Lu, Ph.D., smadzeņu pētījumu eksperts Cincinnati Children's. "Šie atklājumi ir nozīmīgi, jo tie liecina par jaunām ārstēšanas iespējām, kas potenciāli var mainīt terapeitisko fokusu no simptomu pārvaldības uz aktīvu mielīna atjaunošanas un reģenerācijas veicināšanu."

Dziedināšanas stimulēšana, novēršot šķēršļus

Kritiskā atziņa, kas noveda pie jaunajiem atklājumiem, bija novērojums, ka MS bojātajās smadzeņu zonās joprojām ir tāda veida šūnas, kas nepieciešamas mielīna bojājumu novēršanai, taču slimība aktivizē citus šūnu tipus un signālus, kas darbojas kopā, lai nomāktu labošanas funkciju.

Šīs noderīgās smadzeņu šūnas, ko sauc par oligodendrocītiem, ir atbildīgas par mielīna apvalku veidošanos, kas aptinās ap nervu šūnu aksoniem, līdzīgi kā plastmasas izolācija ap vadu. Kad aizsargājošais mielīns ir bojāts, vai nu slimības, vai vecuma izraisīta nolietojuma dēļ, nervu signāli tiek traucēti. Atkarībā no tā, kurp ved bojātie nervi, šie traucējumi var ietekmēt kustības, redzi, domāšanu un citas funkcijas.

Būtībā pētnieku komanda atrada veidu, kā atbloķēt apspiesto remonta procesu, atbrīvojot oligodendrocītus (OL), lai tie varētu veikt savu darbu.

Ģenētisko izmaiņu un signālu, kas saistīti ar labošanas nomākšanas procesu, identificēšana un mazas molekulas savienojuma atrašana, kas varētu novērst nomākšanu, bija sarežģīts uzdevums. Projektā, kas ilga vairāk nekā piecus gadus, piedalījās četri līdzautori un 29 līdzautori no Sinsinati Bērnu slimnīcas, Sinsinati Universitātes un 14 citām iestādēm, tostarp universitātēm Austrālijā, Ķīnā, Vācijā, Indijā, Singapūrā un Apvienotajā Karalistē.

Komandas galvenie secinājumi:

Mehānisma identificēšana, kas novērš mielīna veidošanos MS

Saglabātu autopsijas audu analīze parādīja, ka MS bojājumos esošajām OL trūkst aktivējošas histona zīmes, ko sauc par H3K27ac, bet tajā pašā laikā tās ekspresē augstu divu citu represīvu histona zīmju, H3K27me3 un H3K9me3, līmeni, kas saistītas ar ģenētiskās aktivitātes apklusināšanu.

Atrast savienojumu, kas var mainīt nomākumu

Pētnieku komanda izpētīja simtiem mazu molekulu savienojumu bibliotēku, kas zināmi kā vērsti pret enzīmiem, kuri var modificēt gēnu ekspresiju un ietekmēt nomāktās OL. Komanda atklāja, ka savienojums ESI1 (epiģenētiskās apklusināšanas inhibitors-1) bija gandrīz piecas reizes spēcīgāks nekā jebkurš cits pārbaudītais savienojums.

Savienojums trīskāršoja vēlamā histona marķiera H3K27ac līmeni OLs, vienlaikus ievērojami samazinot divu represīvo histona marķieru līmeni. Turklāt pētījums atklāja jaunu veidu, kā ESI1 veicina īpašu membrānas nesaturošu regulējošo mezglu, kas pazīstami kā "biomolekulārie kondensāti", veidošanos šūnas kodolā, kas kontrolē tauku un holesterīna līmeni.

Šie mezgli darbojas kā centrālie punkti, kas veicina svarīgu tauku un holesterīna veidošanos, kas nepieciešami mielīna, svarīgas nervu šķiedru sastāvdaļas, veidošanai.

Ieguvumu demonstrēšana pelēm un laboratorijā audzētiem cilvēka audiem

Gan novecojošām pelēm, gan pelēm, kas atdarina MS, ESI1 terapija veicināja mielīna apvalka veidošanos un uzlaboja zaudētās neiroloģiskās funkcijas. Testēšana ietvēra gēnu aktivācijas izsekošanu, mikroskopisku jaunu mielīna apvalku ap aksoniem mērīšanu un to, ka apstrādātās peles ātrāk pabeidza ūdens labirintu.

Pēc tam komanda testēja ārstēšanu ar laboratorijā audzētām cilvēka smadzeņu šūnām. Komanda izmantoja smadzeņu organoīdu veidu, ko sauc par mielīna organoīdiem, kas ir daudz vienkāršāki nekā pilnvērtīgas smadzenes, bet joprojām ražo sarežģītas mielinizējošās šūnas. Kad organoīdi tika pakļauti ESI1 iedarbībai, apstrāde pagarināja mielinizējošo šūnu mielīna apvalku, teikts pētījumā.

Sekas un nākamie soļi

MS ir vispazīstamākā no vairākām nopietnām neirodeģeneratīvām slimībām. Lu saka, ka jaunie atklājumi varētu iedvesmot jaunu pieeju šo slimību deģeneratīvās ietekmes apturēšanai.

Mielīna reģenerācijas procedūras var būt noderīgas arī cilvēkiem, kas atveseļojas pēc smadzeņu un muguras smadzeņu traumām.

Taču pētījuma tālejošākā ietekme ir iespēja, ka ESI1 vai līdzīgus savienojumus varētu izmantot, lai palīdzētu palēnināt vai pat novērst kognitīvos zudumus, kas bieži rodas ar vecumu. Daudzi pētījumi ir parādījuši, ka mielīna zudumam ir nozīme ar vecumu saistītā kognitīvajā pasliktināšanā, saka Lu.

Tomēr ir nepieciešami papildu pētījumi, lai noteiktu, vai ESI1 var tikt iekļauts klīniskajos pētījumos kā potenciāla ārstēšanas metode. Piemēram, ESI1 iedarbība var būt jāmaina, pielāgojot devu un ārstēšanas ilgumu vai izmantojot "pulsējošu terapiju" noteiktos laika logos. Ir nepieciešami arī papildu pētījumi, lai noteiktu, vai var izstrādāt vēl efektīvākus savienojumus par ESI1.

"Šis pētījums ir tikai sākums," saka Lu. "Pirms ESI1 atklāšanas vairums zinātnieku uzskatīja, ka remielinizācijas neveiksme MS gadījumā ir saistīta ar progenitoru attīstības apstāšanos. Tagad mēs pierādām koncepcijas pierādījumu, ka bojātajās smadzenēs esošo OL regulācijas samazināšanas novēršana var nodrošināt mielīna reģenerāciju."